Isi
Pseudoprogressi kanker, atau pemburukan kanker yang tampak saat sebenarnya membaik, adalah konsep yang relatif baru dalam pengobatan kanker. Dengan pengecualian jenis kanker otak, baru diperkenalkan obat imunoterapi seperti checkpoint inhibitor yang menjadi relatif umum untuk melihat tumor membesar pada studi pencitraan pada awalnya, hanya untuk mengecilkan ukuran (atau jumlah metastasis. ) nanti.Pseudoprogressi penting untuk dipahami dan dikelola dengan tepat karena harus dibedakan dari perkembangan sebenarnya. Dengan perkembangan yang benar, melanjutkan penghambat checkpoint akan melanjutkan terapi yang tidak efektif. Tapi melanjutkan checkpoint inhibitor dengan pseudoprogressi penting karena tumor pada akhirnya akan merespon obat ini, kadang dengan respon yang dramatis dan tahan lama (perbaikan jangka panjang pada kanker).
Gambaran
Pengenalan obat imunoterapi telah menjadi pengubah permainan dalam pengobatan kanker, tetapi membawa serta konsep yang tidak terlihat (setidaknya tidak sering) dengan pilihan pengobatan sebelumnya. Beberapa di antaranya adalah:
- Tanggapan tahan lama: Sebuah "respon tahan lama" adalah istilah yang mengacu pada respon terhadap pengobatan yang tahan lama. Sejumlah orang (tetapi masih minoritas) dengan kanker yang sangat lanjut telah melihat tumor mereka terkontrol dengan baik dan terkadang hilang sama sekali tanpa bukti kambuh. Dan dengan penghambat checkpoint, tidak seperti perawatan seperti kemoterapi, perawatan dapat terus bekerja bahkan setelah obat dihentikan. Bahkan ada pembicaraan bahwa beberapa orang yang diobati dengan obat ini mungkin sembuh dari kanker stadium 4 mereka. Ini tidak mengherankan; Ada kasus langka remisi spontan kanker, dan mekanismenya mirip dengan obat imunoterapi.
- Hyperprogressi: Pada sebagian kecil orang, menerima checkpoint inhibitor telah menghasilkan pertumbuhan kanker yang sangat cepat - lebih cepat daripada yang diharapkan jika kanker berkembang dengan kecepatannya sendiri.
- Pseudoprogressi: Pseudoprogressi kanker mengacu pada peningkatan ukuran tumor atau jumlah metastasis pada tes pencitraan, yaitu tidak karena pertumbuhan atau penyebaran kanker.
Sayangnya, meskipun ada tes yang dapat membantu memprediksi siapa yang akan merespons obat ini dengan baik, saat ini tidak ada cara obyektif untuk memprediksi siapa yang mungkin mengembangkan hiperprogresi atau pseudoprogresi.
Definisi Pseudoprogressi
Tidak ada definisi pseudoprogress yang diterima secara universal, dan definisi yang tepat bervariasi di antara studi.
Dalam sebuah studi tahun 2019 yang mengamati orang-orang dengan kanker paru-paru non-sel kecil, pseudoprogressi didiagnosis jika respons yang ditentukan Kriteria Respons pada Tumor Padat (RECIST) terjadi setelah progresi yang ditentukan RECIST, dengan penurunan diameter terbesar dari lesi target sebesar setidaknya 30% dari waktu penentuan perkembangan (bukan dari baseline).
Dalam sebuah studi tahun 2018 pada orang dengan metastatic melanoma, pseudoprogressi didefinisikan sebagai peningkatan beban tumor pada pencitraan sebesar 25% atau lebih pada minggu ke 12, yang tidak dipastikan sebagai penyakit progresif pada studi pencitraan selanjutnya.
Mekanisme
Pseudoprogressi dapat terjadi karena lebih dari satu mekanisme:
Infiltrasi Kekebalan Tubuh
Pseudoprogressi sering dianggap disebabkan oleh sel-sel kekebalan yang menyusup dan mengelilingi tumor sebagai respons terhadap obat-obat imunoterapi. Sementara ukuran tumor mungkin tampak bertambah besar pada tes pencitraan, peningkatan nyata mungkin karena tes pencitraan mendeteksi kedua tumor. dan di sekitar sel kekebalan. Pada sampel biopsi yang diambil selama pseudoprogressi, ukuran sebenarnya dari tumor mungkin telah berkurang secara signifikan.
Ketika metastasis baru terlihat pada pencitraan dengan pseudoprogressi, diperkirakan bahwa metastasis kecil (mikrometastasis) sudah ada sebelum imunoterapi dimulai, tetapi karena sel-sel kekebalan di sekitarnya, sekarang cukup besar untuk dilihat pada studi pencitraan.
Meskipun konsep ini membingungkan, kita telah melihat bagaimana sel-sel kekebalan dapat menyebabkan "massa" dalam pengaturan yang berbeda di masa lalu. Pembesaran kelenjar getah bening atau "kelenjar bengkak" yang sering ditemukan dengan infeksi virus atau radang tenggorokan berhubungan dengan penumpukan sel kekebalan di kelenjar getah bening.
Konsep pseudoprogressi dapat menjadi tantangan untuk dipahami karena mengharuskan kita untuk memikirkan tumor dengan cara baru. Di masa lalu, sebagian besar diskusi tentang kanker hanya berfokus pada tumor. Saat ini, kami sedang mempelajari bahwa lingkungan mikro tumor- sel "normal" di area sekitar tumor - memainkan peran yang sangat penting dalam pertumbuhan tumor dan respons terhadap pengobatan. Lingkungan mikro tumor inilah yang kemungkinan bertanggung jawab atas temuan yang terlihat dengan pseudoprogressi setidaknya dalam beberapa kasus.
Respon Tertunda
Memahami bagaimana obat imunoterapi (penghambat checkpoint) bekerja dibandingkan dengan pengobatan kanker lainnya juga membantu ketika melihat respons terhadap obat-obat ini. Perawatan seperti kemoterapi dan radiasi menyebabkan kematian sel kanker segera dengan pengobatan, dan responsnya dapat terlihat dengan cepat. Karena penghambat pos pemeriksaan pada dasarnya bekerja dengan mengerem sistem kekebalan tubuh sendiri, diperlukan waktu lebih lama agar pengobatan ini berhasil. Setelah sel kekebalan mampu mengenali sel kanker, mereka harus berkembang biak serta melakukan perjalanan untuk menyusup ke tumor sebelum menyebabkan kematian sel kanker. Selama waktu ini, tumor dapat terus tumbuh (respons tertunda) sebelum merespons obat.
Penghambat Checkpoint dan Pseudoprogressi
Pseudoprogressi terkait dengan imunoterapi pertama kali ditemukan pada orang dengan melanoma metastatik yang diobati dengan checkpoint inhibitor Yervoy (ipilimumab). Sejak itu, fenomena tersebut juga terlihat pada obat lain dalam kategori ini. Ada tiga subkategori penghambat checkpoint yang saat ini disetujui FDA untuk pengobatan kanker (meskipun dengan indikasi berbeda).
Penghambat PD-1:
- Keytruda (pembrolizumab)
- Opdivo (nivolumab)
- Libtayo (cemiplimab)
Penghambat PD-L1:
- Tecentriq (atezolizumab)
- Imfinzi (durvalumab)
- Bavencio (avelumab)
Penghambat CTLA-4:
- Yervoy (ipilimumab)
Glioblastoma (Kanker Otak) dan Pseudoprogressi
Meskipun artikel ini berfokus pada penghambat pos pemeriksaan dan pseudoprogressi, artikel ini telah terlihat selama beberapa waktu dengan glioblastoma (sejenis kanker otak), dan terlebih lagi dengan perawatan yang lebih baru. Orang dengan glioblastoma yang diobati dengan kombinasi obat kemoterapi Temodor (temozolomide) dan radiasi memiliki insiden pseudoprogressi yang tinggi. Ini berbeda dari pseudoprogressi yang dibahas di bawah ini, di mana tes seperti perfusi MRI dapat digunakan untuk membedakan pseudoprogressi dari progresi sebenarnya.
Terapi Target dan Pseudoprogressi
Peningkatan ukuran tumor yang diikuti dengan stabilisasi juga terlihat dengan obat terapi target yang dikenal sebagai inhibitor tirosin kinase. Faktanya, inilah alasan mengapa obat ini kadang-kadang dilanjutkan bahkan jika kanker tampak berkembang dalam studi pencitraan. Kemoterapi umumnya adalah obat pembunuh sel yang diberikan kepada pasien kanker dengan tujuan membunuh sebagian besar sel kanker, tetapi pasti juga membunuh beberapa sel normal. Terapi yang ditargetkan lebih spesifik karena mereka dirancang untuk mengenai protein tertentu - biasanya dihasilkan dari mutasi - sel kanker dan karena itu membunuh sel jahat dengan cara yang lebih terarah. Terakhir, imunoterapi melepaskan sel pertahanan tubuh sendiri untuk melawan kanker, dalam banyak kasus dengan cara yang lebih spesifik juga.
Kanker yang Pseudoprogressi Telah Didokumentasikan
Pseudoprogressi telah terlihat dengan sejumlah kanker berbeda yang diobati dengan penghambat pos pemeriksaan termasuk:
- Melanoma
- Kanker paru-paru non-sel kecil
- limfoma Hodgkin
- Kanker kandung kemih (karsinoma urothelial)
- Kanker ginjal (karsinoma sel ginjal)
Insidensi
Insiden pseudoprogressi agak sulit untuk didefinisikan karena tidak ada definisi yang diterima secara universal dan ukuran bervariasi antar studi. Insidensi juga tampaknya bervariasi di antara berbagai jenis kanker.Yang lebih pasti, kemungkinan terjadinya pseudoprogressi dan pemahaman kita tentang fenomena tersebut akan meningkat karena obat ini menjadi lebih umum digunakan.
Melanoma
Insiden pseudoprogressi pada imunoterapi tampaknya paling tinggi untuk melanoma, dengan angka mulai dari 4% sampai 10% tergantung pada penelitian.
Kanker paru-paru
Sebuah studi besar 2019 yang diterbitkan di Jurnal Onkologi Thoracic melihat tanggapan terhadap Opdivo (nivolumab) pada orang yang dirawat karena kanker paru bukan sel kecil lanjut. Dalam penelitian tersebut, 20% orang menanggapi obat tersebut sedangkan 53% mengalami perkembangan. Tingkat pseudoprogressi adalah 3%, dan paling sering terlihat pada awal (1 bulan) dengan respon terlihat 3 bulan.
Sebuah studi 2018 berbeda yang diterbitkan di Onkologi JAMA menemukan insiden menjadi 4,7%.
Kanker Lainnya
Pseudoprogressi juga jarang ditemukan pada kanker ginjal (karsinoma sel ginjal) dan kanker kandung kemih (karsinoma urothelial). Sejak obat imunoterapi pertama disetujui untuk kanker payudara pada tahun 2019, tidak akan diketahui untuk beberapa waktu berapa kejadian sebenarnya pada kanker lainnya ini.
Kapan Itu Terjadi?
Pseudoprogressi paling sering terjadi pada minggu-minggu pertama setelah permulaan pengobatan imunoterapi, tetapi telah terlihat paling lambat 12 minggu setelah permulaan pengobatan. Waktu rata-rata untuk merespons pada tes pencitraan (saat tumor mulai mengecil ukurannya pada pemindaian) adalah 6 bulan.
Diagnosa
Sebelum memulai imunoterapi, sulit untuk mengetahui apakah pseudoprogressi dapat terjadi. Meskipun ada tes yang memiliki nilai dalam memprediksi siapa yang mungkin merespons obat ini (seperti level PD-L1 (ekspresi), beban mutasi tumor, limfosit yang menginfiltrasi tumor, dll.), Tes ini belum dikaitkan dengan keberadaan tidak adanya pseudoprogressi sampai saat ini.
Oleh karena itu, biasanya diagnosis pseudoprogresi dapat dicurigai sebelum peningkatan ukuran tumor terlihat pada pemindaian. Pada saat itu, menjadi penting untuk mencoba membedakan pseudoprogressi dari perkembangan tumor yang sebenarnya; sebuah proses yang masih menantang meskipun kriteria tanggapan terkait kekebalan telah dikembangkan.
Tes Pencitraan
Telah dianggap bahwa karena pemindaian PET adalah "tes fungsional" (mereka mendeteksi aktivitas metabolik tumor) daripada tes "struktural" (seperti CT atau MRI), pemindaian PET dapat membantu membedakan pseudoprogressi dari progresi yang sebenarnya. Sayangnya, infiltrasi sel kekebalan ke dalam dan sekitar tumor dapat menyebabkan peningkatan aktivitas metabolik dan hasil PET scan dapat meniru perkembangan tumor yang sebenarnya.
Dalam beberapa kasus, perubahan pada tes pencitraan mungkin menunjukkan kemungkinan perkembangan yang sebenarnya. Metastasis baru di organ di mana metastasis tidak ada sebelumnya (misalnya, di otak, tulang, atau organ lain), meningkatkan kemungkinan perubahan mewakili perkembangan yang sebenarnya. Konon, munculnya metastasis kecil mungkin karena sel-sel kekebalan berkumpul di sekitar lokasi metastasis yang ada sebelum pengobatan dimulai, tetapi masih terlalu kecil untuk dideteksi dengan tes pencitraan yang tersedia.
Hasil Biopsi Jaringan
Biopsi tumor yang diambil selama pseudoprogressi dapat menunjukkan infiltrasi limfosit ke dalam tumor. Meskipun demikian, biopsi bersifat invasif dan terkadang sangat sulit dilakukan tergantung lokasi tumor.
Gejala Klinis
Variabel yang sangat penting ketika mencoba membedakan antara pseudoprogressi dan perkembangan sebenarnya adalah gejala pasien. Jika seseorang menjalani tes pencitraan yang menunjukkan peningkatan ukuran tumor tetapi stabil atau membaik, kemungkinan besar itu adalah pseudoprogressi. Sebaliknya, jika tumor meningkat dan seseorang memiliki gejala yang memburuk, gejala baru, atau penurunan kesehatan secara umum, kemungkinan besar itu adalah perkembangan yang sebenarnya.
Konfirmasi Pseudoprogressi
Jika dugaan pseudoprogressi, pemindaian lanjutan biasanya dilakukan tetapi tidak ada pedoman umum tentang frekuensi pemindaian ini. Beberapa dokter merekomendasikan pemindaian dalam empat minggu atau delapan minggu, tetapi mungkin lebih lama dari ini sebelum diketahui apakah peningkatan beban tumor disebabkan oleh pseudoprogressi atau perkembangan yang sebenarnya.
DNA Tumor yang Beredar (ctDNA)
Di masa depan, DNA tumor yang bersirkulasi yang terdeteksi dalam sampel darah (spesimen biopsi cair) dapat membantu dalam membedakan pseudoprogressi dari progresi sebenarnya, setidaknya dengan beberapa jenis kanker.
Sebuah studi tahun 2018 yang diterbitkan di Onkologi JAMA menemukan bahwa mengukur ctDNA dapat secara andal membedakan pseudoprogressi dari progresi sebenarnya pada orang dengan melanoma metastatik yang diobati dengan penghambat checkpoint. Dengan pseudoprogressi, diharapkan jumlah DNA tumor yang bersirkulasi (potongan DNA dari tumor dalam aliran darah) akan berkurang, sedangkan itu diharapkan akan meningkat dalam perkembangan yang sebenarnya (jika tumor benar-benar tumbuh dan memburuk). Studi tersebut menemukan bahwa ctDNA sangat sensitif (90%) di mana sangat sedikit orang yang memiliki perkembangan yang benar memiliki profil ctDNA yang baik. Demikian juga, ctDNA ditemukan sangat sensitif (100%) karena semua orang yang mengalami pseudoprogressi memiliki profil ctDNA yang baik.
Mengukur ctDNA hanya berlaku untuk mereka yang memiliki mutasi tumor yang dapat diidentifikasi (70% dari mereka dengan melanoma), dan tidak mungkin (untuk saat ini) menjadi metode yang baik untuk mengevaluasi pseudoprogressi pada orang dengan tumor yang tidak. memiliki mutasi yang dapat diidentifikasi.
Perbedaan diagnosa
Jika perkembangan terlihat pada studi pencitraan, penting untuk mencoba membedakan apakah itu karena perkembangan yang sebenarnya, hiperprogresi, efek samping dari obat imunoterapi, atau pseudoprogresi. Saat ini, belum ada tes darah atau tanda-tanda pada film imaging yang dapat membantu dalam membedakannya. Diagnosis banding pseudoprogressi meliputi:
- Perkembangan yang benar: Perkembangan yang benar berarti tumor terus tumbuh meskipun telah menggunakan imunoterapi, dengan pertumbuhan yang serupa dengan yang diharapkan jika tidak ada pengobatan yang diberikan.
- Hyperprogressi: Pada sejumlah kecil orang yang diberi penghambat checkpoint, tumor dapat tumbuh lebih cepat dari yang diharapkan jika tidak ada pengobatan yang diberikan. Hyperprogressi tidak memiliki definisi yang diterima secara universal, tetapi tindakan yang telah digunakan dalam penelitian termasuk waktu untuk kegagalan pengobatan kurang dari dua bulan, peningkatan setidaknya 50% pada beban tumor dibandingkan dengan sebelum pengobatan, atau lebih. dari dua kali lipat peningkatan kecepatan atau tingkat perkembangan.
- Penyakit paru interstisial: Imunoterapi terkadang dapat menyebabkan penyakit paru-paru interstitial suatu efek yang merugikan. Penemuan mungkin sulit dibedakan pada awalnya dari tumor paru-paru (atau metastasis paru-paru) yang berkembang.
Pengambilan Keputusan
Tidak ada pedoman khusus tentang cara mendekati kemungkinan pseudoprogressi, tetapi perubahan pada pencitraan, gejala klinis, dan temuan lain perlu dipertimbangkan untuk setiap orang. Meskipun kurangnya respons yang cepat terhadap pengobatan di masa lalu sering kali mengarah pada kesimpulan bahwa pengobatan tidak efektif, penting dengan obat imunoterapi untuk tidak menghentikan pengobatan yang ternyata efektif; terkadang dengan tanggapan yang jarang terlihat sebelumnya dalam pengobatan kanker stadium lanjut.
Manajemen / Perawatan
Penatalaksanaan tumor (atau metastasis) yang ukurannya tampak semakin besar pada studi pencitraan bergantung pada penilaian klinis yang cermat, dan perlu bersifat individual untuk setiap orang.
Jika pseudoprogressi dicurigai tetapi pasien stabil, imunoterapi biasanya dilanjutkan tetapi dengan tes pencitraan lanjutan yang cermat. Tidak ada protokol yang ditetapkan saat ini, tetapi banyak dokter akan memeriksa pemindaian dalam empat minggu hingga delapan minggu. Meskipun demikian, dalam beberapa kasus, respons terhadap pengobatan tidak terlihat selama 12 minggu dengan pseudoprogressi.
Prognosa
Orang yang mengalami pseudoprogressi pasti lebih baik daripada mereka yang memiliki perkembangan yang sebenarnya, tetapi banyak orang bertanya-tanya tentang hasil dari mereka yang mengalami pseudoprogressi jika dibandingkan dengan orang yang langsung merespons obat ini. Secara keseluruhan, orang-orang yang mengalami pseudoprogressi cenderung memiliki hasil yang serupa dengan mereka yang tidak mengalami pseudoprogressi.
Sebuah studi tahun 2016 yang mengamati orang-orang dengan kanker stadium lanjut yang berbeda termasuk melanoma, kanker paru-paru non-sel kecil, kanker paru-paru sel kecil, dan kanker payudara yang diobati dengan penghambat pos pemeriksaan menemukan bahwa pseudoprogressi relatif jarang terjadi, tetapi menunjukkan kemungkinan besar bahwa orang akan bertahan lebih dari itu. satu tahun.
Mengatasi
Sementara pengobatan untuk kanker stadium lanjut seperti kanker paru-paru dan melanoma telah meningkat pesat dalam beberapa tahun terakhir, mereka juga membawa serta kecemasan menunggu. Seringkali, pengujian awal untuk kanker ini mencakup pengurutan generasi berikutnya, pengujian yang mungkin tidak memberikan hasil selama dua hingga empat minggu. Waktu tunggu ini, meski lama, penting untuk mengobati penyakit dengan benar. Misalnya, orang dengan kanker paru-paru bukan sel kecil yang memiliki mutasi gen dan perubahan genomik lainnya pada tumor mereka biasanya lebih baik dilayani dengan terapi yang ditargetkan dan imunoterapi dapat menyebabkan lebih banyak kerusakan daripada kebaikan.
Dengan cara yang berbeda, menunggu untuk melihat apakah peningkatan ukuran tumor pada pemindaian adalah pseudoprogressi atau tidak dapat menyayat hati, karena orang bertanya-tanya apakah pengobatan yang mereka terima berhasil atau tidak. Sudah terbiasa dengan kecemasan yang terkait dengan menunggu hasil pemindaian (kecemasan pindai), ini bisa jadi tantangan.
Tidak ada solusi sederhana untuk kecemasan, tetapi berhubungan dengan orang lain, terutama mereka yang menghadapi permainan menunggu serupa bisa jadi tak ternilai harganya. Beberapa orang mungkin memiliki kelompok dukungan di komunitas mereka, tetapi komunitas dukungan kanker online memungkinkan orang untuk berhubungan dengan orang lain menghadapi perjalanan yang sangat mirip 24/7.
Untuk teman dan keluarga, kecemasan juga bisa menjadi intens, dan Anda mungkin berusaha mendidik orang yang Anda cintai tentang mengapa menunggu itu penting. Mudah-mudahan, karena terapi yang lebih baru ini menjadi lebih dikenal publik, pandangan historis - bahwa pengobatan harus segera dimulai dan jika pengobatan tidak segera bekerja, maka harus dihentikan - akan digantikan oleh pemahaman mengapa hal ini sekarang berubah.