Isi
- Respons terhadap Blokade Pos Pemeriksaan Kekebalan: Biomarker
- Status Perbaikan Tidak Cocok
- Kanker dan Sistem Kekebalan Tubuh: Interaksi yang Kompleks
- Sebuah Kata Dari Sangat Baik
Kabar baiknya adalah dengan keberhasilan baru-baru ini dari obat-obatan yang disebut penghambat checkpoint imun, penggunaan imunoterapi untuk mengobati kanker telah direvitalisasi. Sekarang, selain mengembangkan lebih banyak penghambat pos pemeriksaan kekebalan, para peneliti menemukan cara untuk lebih mengidentifikasi kandidat terbaik untuk obat tersebut.
Dengan kata lain, para ahli ingin mengumpulkan pasien mana yang paling mungkin mendapat manfaat dari jenis imunoterapi ini, yang berarti kanker siapa yang kemungkinan besar akan menyusut atau bahkan hilang akibat perawatan ini.
Jawabannya tidak mudah, jadi ada baiknya meluangkan waktu untuk memahami dasar-dasar penelitian lanjutan ini.
Respons terhadap Blokade Pos Pemeriksaan Kekebalan: Biomarker
Para peneliti sedang menyelidiki cara untuk mengidentifikasi imunoterapi mana yang paling efektif untuk setiap pasien. Idealnya, seorang ahli onkologi (dokter yang mengkhususkan diri dalam pengobatan kanker) ingin menguji sel kanker seseorang untuk biomarker (atau beberapa biomarker).
Biomarker ini akan memprediksi kemungkinan seseorang untuk merespons imunoterapi tertentu. Dengan cara ini, waktu dan potensi efek samping tidak disia-siakan untuk obat yang sudah diketahui kurang efektif untuk jenis sel kanker tersebut.
Tiga contoh penanda kanker yang dapat membantu memprediksi respons seseorang terhadap penghambat checkpoint imun meliputi:
- Ekspresi PD-L1 (apakah sel-sel di dalam tumor mengekspresikan protein yang disebut ligan kematian terprogram 1)
- Beban mutasi (apakah sel dalam tumor membawa mutasi genetik tingkat tinggi)
- Status perbaikan ketidakcocokan (apakah sel-sel dalam tumor kekurangan atau mahir dalam perbaikan ketidakcocokan)
Mari jelajahi ketiga biomarker ini secara lebih rinci. Dengan cara ini Anda dapat memahami sedikit ilmu di balik mengapa penghambat pos pemeriksaan sistem kekebalan dapat bekerja untuk satu orang dan bukan orang lain.
Ekspresi PD-L1
PDL-1 adalah protein yang diekspresikan di permukaan beberapa sel kanker. Tujuannya adalah untuk mengelabui sistem kekebalan agar berpikir bahwa sel-sel kanker itu sehat atau "baik". Dengan cara ini tumor menghindari serangan sistem kekebalan - taktik licik, namun canggih dan mengelak.
Namun, sekarang ada obat yang memblokir PD-L1. Dengan cara ini kanker dideteksi oleh sistem kekebalan karena sel kanker telah kehilangan topengnya. Obat yang memblokir PD-L1 disebut inhibitor pos pemeriksaan sistem kekebalan dan meliputi:
- Tecentriq (atezolizumab): memblokir PD-L1
- Bavencio (avelumab): memblokir PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): memblokir PD-L1
Obat-obatan ini telah membantu dalam mengobati sejumlah kanker yang berbeda seperti kanker kandung kemih, kanker paru-paru non-sel kecil, dan kanker kulit sel Merkel.
Ada juga penghambat checkpoint imun yang memblokir PD-1 (yang mengikat PD-L1 dan juga dapat diekspresikan oleh sel kanker), dan ini termasuk:
- Opdivo (nivolumab): memblokir PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): blok PD-1
Penelitian menunjukkan bahwa obat-obatan ini berguna dalam mengobati kanker seperti melanoma, kanker paru-paru non-sel kecil, kanker ginjal, kanker kandung kemih, kanker kepala dan leher, dan limfoma Hodgkin.
Dalam mencari biomarker yang akan menentukan kemungkinan seseorang merespons salah satu obat di atas, para peneliti telah mulai menguji sel kanker untuk PD-L1. Memang, meskipun penelitian menunjukkan ekspresi PD-L1 adalah salah satu faktor yang paling terkait erat dengan respons terhadap penghambat PD-L1 atau PD-1, penelitian lebih lanjut masih perlu dilakukan.
Dengan kata lain, ekspresi PD-L1 saja mungkin bukan indikator yang cukup apakah kanker seseorang akan menyusut atau menghilang dengan salah satu obat yang disebutkan di atas. Ini bukan biomarker yang sempurna, tapi sejauh ini bagus.
Beban Mutasi
Selain ekspresi PD-L1 pada sel kanker, para peneliti telah mempelajari hubungan antara beban mutasi tumor dan responsnya terhadap inhibitor checkpoint imun.
Pertama, untuk memahami apa itu mutasi beban, Anda harus memahami apa itu mutasi dan bagaimana kaitannya dengan kanker.
Apa Itu Mutasi?
Mutasi adalah perubahan urutan DNA yang membentuk gen. Mutasi bisa bersifat turun-temurun (artinya diturunkan dari orang tua Anda) atau diperoleh.
Dengan mutasi yang didapat, mutasi hanya ada pada sel somatik (semua sel dalam tubuh, kecuali sel telur dan sperma), sehingga tidak dapat diteruskan ke generasi berikutnya. Mutasi yang didapat dapat terjadi dari faktor lingkungan, seperti kerusakan akibat sinar matahari atau merokok, atau dari kesalahan yang terjadi saat DNA sel menyalin dirinya sendiri (disebut replikasi).
Seperti pada sel normal, mutasi yang didapat juga terjadi pada sel kanker, dan jenis kanker tertentu memiliki tingkat mutasi yang lebih tinggi daripada yang lain. Misalnya, dua jenis kanker yang memiliki jumlah mutasi somatik yang tinggi adalah kanker paru-paru akibat paparan asap rokok, dan melanoma akibat paparan sinar matahari.
Apa Itu Beban Mutasi Tinggi?
Ada penelitian yang menunjukkan bahwa tumor dengan tingkat mutasi somatik yang tinggi (beban mutasi yang lebih tinggi) lebih mungkin merespon terhadap penghambat checkpoint imun daripada tumor dengan tingkat mutasi genetik yang lebih rendah.
Ini masuk akal karena, dengan lebih banyak mutasi, tumor secara teoritis akan lebih dikenali oleh sistem kekebalan seseorang. Dengan kata lain, sulit untuk bersembunyi dengan semua kelainan urutan gen tersebut.
Faktanya, rangkaian gen baru ini akhirnya menciptakan protein spesifik tumor baru yang disebut neoantigen. Neoantigen inilah yang diharapkan dikenali oleh sistem kekebalan dan diserang (disebut neoantigen kanker imunogenik karena memicu respons imun).
Status Perbaikan Tidak Cocok
Tubuh manusia mengalami proses perbaikan yang konstan untuk memperbaiki kesalahan DNA yang dibuat selama replikasi sel. Proses untuk memperbaiki kesalahan DNA ini disebut perbaikan mismatch.
Penelitian tentang penghambat pos pemeriksaan kekebalan telah mengungkapkan bahwa status perbaikan ketidakcocokan tumor dapat digunakan untuk memprediksi respons seseorang terhadap imunoterapi. Secara khusus, tumor yang kekurangan perbaikan ketidakcocokan (artinya kedua salinan gen perbaikan ketidakcocokan bermutasi atau dibungkam) tidak dapat memperbaiki kesalahan DNA.
Jika sel kanker memiliki kemampuan yang menurun untuk memperbaiki kerusakan DNA, mereka dapat mengakumulasi banyak mutasi yang membuatnya dapat dikenali oleh sistem kekebalan. Dengan kata lain, sel-sel tersebut mulai terlihat semakin berbeda dari sel normal (non-kanker).
Penelitian menunjukkan bahwa kanker dengan kekurangan perbaikan ketidakcocokan mengandung banyak sel darah putih yang telah meninggalkan aliran darah untuk memasuki tumor - pertanda respon kekebalan yang kuat dan indikasi bahwa kanker ini jauh lebih rentan terhadap imunoterapi.
Hal ini berbeda dengan kanker yang mengalami mismatch-repair, dengan sedikit infiltrasi tumor sel darah putih.
Kanker dan Sistem Kekebalan Tubuh: Interaksi yang Kompleks
Munculnya imunoterapi yang menargetkan protein pos pemeriksaan telah membawa kegembiraan dan harapan bagi mereka yang mengobati dan menahan kanker. Tetapi mengingat biomarker ekspresi PD-L1 yang tidak sempurna, biomarker terpercaya lainnya perlu diidentifikasi dan diselidiki. Meskipun beban mutasi dan ketidakcocokan perbaikan DNA adalah awal yang baik, tes masih perlu divalidasi untuk digunakan pada pasien.
Dengan itu, menentukan peluang seseorang untuk merespons imunoterapi tertentu kemungkinan besar akan berasal dari analisis berbagai jenis data - profil genetik tumor.
Sebuah Kata Dari Sangat Baik
Pada catatan terakhir, penting untuk tidak terlalu terbebani dengan detail kompleks yang disajikan di sini.
Sebaliknya, harap dipahami bahwa meskipun menjanjikan dan sangat menarik, penghambat checkpoint imun hanya disetujui FDA untuk mengobati jenis dan stadium kanker tertentu. Mereka mungkin atau mungkin bukan jawaban untuk Anda atau orang yang Anda cintai tetapi menunjukkan kemajuan luar biasa dalam pengembangan pengobatan baru untuk kanker. Bagaimanapun, tetaplah penuh harapan dan lanjutkan perjalanan tangguh Anda.