Apa itu Onkogen dan Proto-Onkogen?

Isi

• Bagaimana Onkogen Penyebab Kanker
• Sejarah
• Jenis dan Contoh
• Onkogen dan Pengobatan Kanker

Onkogen adalah gen yang bermutasi yang dapat berkontribusi pada perkembangan kanker. Dalam keadaan tidak bermutasi, setiap orang memiliki gen yang disebut proto-onkogen. Ketika proto-onkogen bermutasi atau bertambah jumlahnya (amplifikasi) karena kerusakan DNA (seperti paparan karsinogen), protein yang dihasilkan oleh gen ini dapat mempengaruhi pertumbuhan, proliferasi, dan kelangsungan hidup sel, dan berpotensi menghasilkan pembentukan. dari tumor ganas.

Ada banyak pemeriksaan dan keseimbangan yang diterapkan, dan perkembangan kanker paling sering membutuhkan mutasi atau perubahan genetik lainnya pada onkogen dan gen penekan tumor (gen yang menghasilkan protein yang memperbaiki atau menghilangkan sel yang rusak).

Bagaimana Onkogen Penyebab Kanker

Kanker muncul paling sering saat a seri mutasi pada proto-onkogen (menyebabkan mereka menjadi onkogen) dan gen penekan tumor menghasilkan sel yang tumbuh tak terkendali dan tidak terkendali. Perkembangan kanker, bagaimanapun, jauh lebih mudah untuk dipahami dengan melihat langkah-langkah berbeda dan kurangnya regulasi yang terjadi dari waktu ke waktu.

Proto-Onkogen dan Onkogen

Proto-onkogen adalah gen normal yang ada di DNA setiap orang. Gen-gen ini adalah "normal" karena mereka memainkan peran penting dalam pertumbuhan dan pembelahan sel normal, dan sangat penting untuk pertumbuhan dan perkembangan janin selama kehamilan.

Gen ini berfungsi sebagai cetak biru yang mengkode protein yang memicu pertumbuhan sel. Masalah muncul ketika gen ini bermutasi atau diaktifkan di kemudian hari (jika mereka menjadi onkogen), di mana mereka dapat menyebabkan pembentukan tumor kanker.

Kebanyakan onkogen dimulai sebagai proto-onkogen normal. Protein yang diproduksi oleh onkogen, bagaimanapun, berbeda dari yang diproduksi oleh proto-onkogen karena mereka tidak memiliki fungsi pengaturan yang normal.

Sementara produk (protein) yang dihasilkan oleh proto-onkogen tunduk pada adanya faktor pertumbuhan dan sinyal lain untuk merangsang pertumbuhan sel, produk onkogen dapat menyebabkan pertumbuhan sel bahkan ketika sinyal lain ini tidak ada. Akibatnya, jumlah sel mulai melebihi jumlah sel normal di sekitarnya dan membentuk tumor.

Mode Aktivasi (Bagaimana Proto-Onkogen Menjadi Onkogen)

Ada beberapa cara di mana proto-onkogen normal dapat menjadi aktif (diubah) sehingga menjadi onkogen. Prosesnya dapat dimulai ketika karsinogen (agen penyebab kanker) di lingkungan menyebabkan mutasi atau amplifikasi proto-onkogen.

Studi pada hewan telah menunjukkan bahwa karsinogen kimia dapat menyebabkan mutasi yang mengubah ras proto-onkogen menjadi onkogen. Temuan ini tepat, karena mutasi KRAS pada kanker paru-paru lebih sering terjadi pada orang yang pernah merokok daripada yang tidak pernah merokok.

Konon, kerusakan DNA dapat terjadi sebagai kecelakaan selama pertumbuhan normal sel; bahkan jika kita hidup di dunia yang bebas dari karsinogen, kanker akan tetap muncul.

Kerusakan DNA dapat terjadi dalam salah satu dari beberapa bentuk:

• Mutasi titik: Perubahan basa tunggal (nukleotida), serta penyisipan atau penghapusan DNA dapat mengakibatkan substitusi satu asam amino dalam protein yang mengubah fungsinya.
• Amplifikasi gen: Salinan ekstra dari gen tersebut menghasilkan lebih banyak produk gen (protein yang mengarah pada pertumbuhan sel) yang diproduksi atau "diekspresikan".
• Translokasi / penataan ulang: Perpindahan sebagian DNA dari satu tempat ke tempat lain dapat terjadi dalam beberapa cara. Kadang-kadang proto-onkogen dipindahkan ke situs lain pada sebuah kromosom, dan karena lokasinya, ada ekspresi yang lebih tinggi (jumlah protein yang diproduksi lebih banyak). Di lain waktu, proto-onkogen dapat menyatu dengan gen lain yang membuat proto-onkogen (sekarang menjadi onkogen) lebih aktif.

Mutasi juga dapat terjadi di wilayah regulasi atau promotor dekat proto-onkogen.

Onkogen versus Gen Penekan Tumor

Ada dua jenis gen yang bila bermutasi atau diubah, dapat meningkatkan risiko berkembangnya kanker: gen onkogen dan penekan tumor. Kombinasi perubahan pada kedua gen ini sering kali terlibat dalam perkembangan kanker.

Bahkan ketika kerusakan DNA seperti mutasi titik terjadi untuk mengubah proto-onkogen menjadi onkogen, banyak dari sel-sel ini diperbaiki. Jenis gen lain, gen penekan tumor, kode untuk protein yang berfungsi memperbaiki DNA yang rusak atau menghilangkan sel yang rusak.

Protein ini dapat membantu mengurangi risiko kanker bahkan jika ada onkogen. Jika mutasi pada gen penekan tumor juga ada, kemungkinan berkembangnya kanker lebih besar karena sel abnormal tidak diperbaiki dan terus bertahan daripada menjalani apoptosis (kematian sel terprogram).

Ada beberapa perbedaan antara onkogen dan gen penekan tumor:

Onkogen

• Paling sering dominan autosomal, yang berarti bahwa hanya satu salinan gen yang perlu dimutasi untuk meningkatkan risiko kanker

• Diaktifkan oleh mutasi (keuntungan fungsi)

• Dapat divisualisasikan sebagai akselerator, saat melihat sel sebagai mobil

Gen Penekan Tumor

• Paling sering (tetapi tidak selalu) resesif autosom, mutasi pada kedua salinan harus terjadi sebelum meningkatkan risiko terkena kanker

• Dimatikan oleh mutasi

• Dapat divisualisasikan sebagai pedal rem, saat melihat sel sebagai mobil

Dari Mutasi ke Kanker

Seperti disebutkan sebelumnya, kanker biasanya dimulai setelah akumulasi mutasi dalam sel termasuk di beberapa proto-onkogen dan beberapa gen penekan tumor. Pada suatu waktu ada anggapan bahwa aktivasi onkogen yang menghasilkan pertumbuhan yang tidak terkendali adalah semua yang diperlukan untuk mengubah sel normal menjadi sel kanker, tetapi sekarang kita tahu bahwa perubahan lain juga paling sering diperlukan (seperti perubahan yang memperpanjang kelangsungan hidup sel-sel yang rusak).

Perubahan ini tidak hanya menyebabkan sel yang tumbuh dan membelah secara tak terkendali, tetapi juga gagal merespon sinyal normal untuk sel mati, gagal menghormati batas dengan sel lain (kehilangan penghambatan kontak), dan karakteristik lain yang menyebabkan sel kanker berperilaku berbeda. dari sel normal.

Sel Kanker vs Sel Normal: Bagaimana Perbedaannya?

Beberapa jenis kanker, bagaimanapun, dikaitkan dengan hanya mutasi gen tunggal, dengan contoh retinoblastoma masa kanak-kanak yang disebabkan oleh mutasi pada gen yang dikenal sebagai RB1.

Keturunan (Germline) versus Mutasi yang Diperoleh (Somatik)

Berbicara tentang mutasi dan kanker bisa jadi membingungkan karena ada dua jenis mutasi yang perlu dipertimbangkan.

• Mutasi germline: Mutasi herediter atau germline adalah mutasi gen yang ada saat lahir dan ada di semua sel tubuh. Contoh mutasi germline adalah pada gen BRCA (gen supresor tumor) dan gen non-BRCA yang meningkatkan risiko terkena kanker payudara.
• Mutasi Somatik: Mutasi somatik atau didapat, sebaliknya, adalah mutasi yang terjadi setelah lahir dan tidak diturunkan dari satu generasi ke generasi lainnya (bukan keturunan). Mutasi ini tidak ada di semua sel, melainkan terjadi pada jenis sel tertentu dalam proses sel tersebut menjadi ganas atau kanker. Banyak terapi bertarget yang digunakan untuk mengobati kanker dirancang untuk mengatasi perubahan pertumbuhan sel yang disebabkan oleh mutasi khusus ini.

Onkoprotein

Oncoprotein adalah produk (protein) yang dikodekan oleh onkogen dan diproduksi ketika gen ditranskripsi dan diterjemahkan (proses "menuliskan kode" pada RNA dan membuat protein).

Ada banyak jenis onkoprotein bergantung pada onkogen spesifik yang ada, tetapi kebanyakan bekerja untuk merangsang pertumbuhan dan pembelahan sel, menghambat kematian sel (apoptosis), atau menghambat diferensiasi seluler (proses di mana sel menjadi unik). Protein ini juga dapat berperan dalam perkembangan dan agresivitas tumor yang sudah ada.

Sejarah

Konsep onkogen telah diteorikan selama lebih dari satu abad, tetapi onkogen pertama tidak diisolasi sampai tahun 1970 ketika onkogen ditemukan dalam virus penyebab kanker yang disebut virus sarkoma rous (virus retrovirus). Diketahui dengan baik bahwa beberapa virus, dan mikroorganisme lain, dapat menyebabkan kanker dan pada kenyataannya, 20% hingga 25% kanker di seluruh dunia dan sekitar 10% di Amerika Serikat, disebabkan oleh organisme yang tidak terlihat ini.

Mayoritas kanker, bagaimanapun, tidak muncul dalam kaitannya dengan organisme menular, dan pada tahun 1976 banyak onkogen seluler ditemukan sebagai proto-onkogen bermutasi; gen biasanya ada pada manusia.

Sejak saat itu, banyak yang telah dipelajari tentang bagaimana gen ini (atau protein yang mereka kodekan) berfungsi, dengan beberapa kemajuan menarik dalam pengobatan kanker yang berasal dari penargetan oncoprotein yang bertanggung jawab untuk pertumbuhan kanker.

Jenis dan Contoh

Jenis onkogen yang berbeda memiliki efek yang berbeda pada pertumbuhan (mekanisme kerja), dan untuk memahami hal ini, sangat membantu untuk melihat apa yang terlibat dalam proliferasi sel normal (pertumbuhan normal dan pembelahan sel).

Kebanyakan onkogen mengatur proliferasi sel, tetapi beberapa menghambat diferensiasi (proses sel menjadi tipe sel yang unik) atau meningkatkan kelangsungan hidup sel (menghambat kematian terprogram atau apoptosis). Penelitian terbaru juga menunjukkan bahwa protein yang diproduksi oleh beberapa onkogen bekerja untuk menekan sistem kekebalan, mengurangi kemungkinan sel abnormal akan dikenali dan dihilangkan oleh sel kekebalan seperti sel-T.

Pertumbuhan dan Pembelahan Sel

Berikut penjelasan yang sangat sederhana tentang proses pertumbuhan dan pembelahan sel:

1. Faktor pertumbuhan yang merangsang pertumbuhan harus ada.
2. Faktor pertumbuhan mengikat reseptor faktor pertumbuhan di permukaan sel.
3. Aktivasi reseptor faktor pertumbuhan (karena pengikatan faktor pertumbuhan) mengaktifkan protein yang mentransduksi sinyal. Serangkaian sinyal mengikuti untuk mengirimkan pesan secara efektif ke inti sel.
4. Ketika sinyal mencapai inti sel, faktor transkripsi dalam inti memulai transkripsi.
5. Protein siklus sel kemudian mempengaruhi perkembangan sel melalui siklus sel.

Meskipun ada lebih dari 100 fungsi onkogen yang berbeda, mereka dapat dipecah menjadi beberapa jenis utama yang mengubah sel normal menjadi sel kanker yang mandiri. Penting untuk dicatat bahwa beberapa onkogen menghasilkan protein yang berfungsi di lebih dari satu area ini.

Faktor Pertumbuhan

Beberapa sel dengan onkogen menjadi mandiri dengan membuat (mensintesis) faktor pertumbuhan yang mereka tanggapi. Peningkatan faktor pertumbuhan saja tidak menyebabkan kanker tetapi dapat menyebabkan pertumbuhan sel yang cepat yang meningkatkan kemungkinan mutasi.

Contohnya termasuk SIS proto-onkogen, yang ketika bermutasi menghasilkan kelebihan produksi faktor pertumbuhan turunan trombosit (PDGF). Peningkatan PDGF terjadi pada banyak kanker, terutama kanker tulang (osteosarkoma) dan satu jenis tumor otak.

Reseptor Faktor Pertumbuhan

Onkogen dapat mengaktifkan atau meningkatkan reseptor faktor pertumbuhan pada permukaan sel (tempat faktor pertumbuhan mengikat).

Salah satu contoh termasuk onkogen HER2 yang menghasilkan peningkatan jumlah protein HER2 secara signifikan pada permukaan sel kanker payudara. Pada sekitar 25% kanker payudara, reseptor HER2 ditemukan dalam jumlah 40 kali hingga 100 kali lebih tinggi daripada sel payudara normal. Contoh lain adalah reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR), ditemukan pada sekitar 15% kanker paru-paru bukan sel kecil.

Protein Transduksi Sinyal

Onkogen lain mempengaruhi protein yang terlibat dalam transmisi sinyal dari reseptor sel ke nukleus. Dari onkogen ini, keluarga ras yang paling umum (KRAS, HRAS, dan NRAS) ditemukan di sekitar 20% kanker secara keseluruhan. BRAF di melanoma juga termasuk dalam kategori ini.

Kinase Protein Non-Reseptor

Protein kinase non-reseptor juga termasuk dalam kaskade yang membawa sinyal untuk tumbuh dari reseptor ke nukleus.

Onkogen terkenal yang terlibat dalam leukemia myelogenous kronis adalah gen Bcr-Abl (kromosom Philadelphia) yang disebabkan oleh translokasi segmen kromosom 9 dan kromosom 22. Ketika protein yang dihasilkan oleh gen ini, tirosin kinase, terus diproduksi. menghasilkan sinyal terus menerus agar sel tumbuh dan membelah.

Faktor Transkripsi

Faktor transkripsi adalah protein yang mengatur kapan sel masuk, dan bagaimana mereka berkembang melalui siklus sel.

Contohnya adalah gen Myc yang terlalu aktif pada kanker seperti beberapa leukemia dan limfoma.

Protein Kontrol Siklus Sel

Protein kontrol siklus sel adalah produk onkogen yang dapat mempengaruhi siklus sel dengan berbagai cara.

Beberapa, seperti cyclin D1 dan cyclin E1 bekerja untuk maju melalui tahapan tertentu dari siklus sel, seperti pos pemeriksaan G1 / S.

Regulator Apoptosis

Onkogen juga dapat menghasilkan onkoprotein yang mengurangi apoptosis (kematian sel terprogram) dan menyebabkan kelangsungan hidup sel yang lebih lama.

Contohnya adalah Bcl-2, onkogen yang menghasilkan protein yang terkait dengan membran sel yang mencegah kematian sel (apoptosis).

Onkogen dan Pengobatan Kanker

Penelitian tentang onkogen telah memainkan peran penting dalam beberapa pilihan pengobatan baru untuk kanker, serta memahami mengapa beberapa pengobatan tertentu mungkin tidak bekerja dengan baik untuk beberapa orang.

Kanker dan Kecanduan Onkogen

Sel kanker cenderung memiliki banyak mutasi yang dapat mempengaruhi sejumlah proses dalam pertumbuhan sel, tetapi beberapa onkogen ini (proto-onkogen yang bermutasi atau rusak) memainkan peran yang lebih besar dalam pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel kanker daripada yang lain. Misalnya, ada beberapa onkogen yang dikaitkan dengan kanker payudara, tetapi hanya sedikit yang tampaknya penting agar kanker berkembang. Ketergantungan kanker pada onkogen khusus ini disebut sebagai kecanduan onkogen.

Para peneliti telah memanfaatkan ketergantungan pada onkogen tertentu ini - pepatah "tumit Achilles" dari kanker - untuk merancang obat yang menargetkan protein yang diproduksi oleh gen ini. Contohnya termasuk:

• Obat Gleevec (imatinib) untuk leukemia myelogenous kronis yang menargetkan transduser sinyal abl
• Terapi bertarget HER2 yang menargetkan sel dengan kecanduan onkogen HER-2 / neu pada kanker payudara
• Terapi bertarget EGFR untuk kanker dengan kecanduan onkogen EGFR pada kanker paru-paru
• Penghambat BRAF di melanoma dengan kecanduan onkogen BRAF
• Obat-obatan seperti Vitrakvi (larotrectinib) yang menghambat protein yang diproduksi oleh gen fusi NTRK dan dapat menjadi efektif sejumlah kanker berbeda yang mengandung onkogen
• Terapi bertarget lainnya termasuk obat yang menargetkan Kras pada kanker pankreas, cyclin D1 pada kanker esofagus, cyclin E pada kanker hati, beta-catenin pada kanker usus besar, dan banyak lagi

Onkogen dan Imunoterapi

Pemahaman tentang protein yang diproduksi oleh onkogen juga telah membantu para peneliti mulai memahami mengapa beberapa orang dengan kanker dapat merespons obat imunoterapi lebih baik daripada yang lain, misalnya, mengapa orang dengan kanker paru-paru yang mengandung mutasi EGFR cenderung tidak menanggapi penghambat pos pemeriksaan.

Pada tahun 2004, seorang peneliti menemukan bahwa sel kanker dengan mutasi RAS juga menghasilkan sitokin (interleukin-8) yang bekerja untuk menekan respon imun. Sebagian besar kanker pankreas mengalami mutasi RAS, dan diperkirakan bahwa penekanan respons imun oleh onkogen dapat membantu menjelaskan mengapa obat imunoterapi relatif tidak efektif dalam mengobati kanker ini.

Onkogen lain yang tampaknya berdampak negatif pada sistem kekebalan termasuk EGFR, beta-catenin, MYC, PTEN, dan BCR-ABL.

Sebuah Kata Dari Sangat Baik

Pemahaman tentang proto-onkogen, onkogen, dan gen penekan tumor membantu para peneliti memahami baik proses yang menghasilkan pembentukan dan perkembangan kanker dan metode pengobatan kanker berdasarkan efek khusus produk onkogen. Ketika informasi lebih lanjut tersedia, kemungkinan penemuan ini tidak hanya akan mengarah pada terapi lebih lanjut untuk mengobati kanker tetapi membantu mengungkap proses dimulainya kanker sehingga tindakan pencegahan dapat diambil juga.