Isi
Penyakit Fabry adalah kelainan genetik langka yang disebabkan oleh cacat pada enzim yang biasanya mencerna senyawa tertentu yang larut dalam lemak di dalam sel tubuh. Senyawa ini menumpuk di lisosom - yang ada di sel dan semua organ - dari waktu ke waktu dan menyebabkan kerusakan. Penyakit Fabry dapat mempengaruhi banyak organ yang berbeda, termasuk jantung, paru-paru, dan ginjal, mengakibatkan berbagai gejala.Penyakit Fabry dianggap sebagai penyakit penyimpanan lisosom dan juga sphingolipidosis (kelainan yang diklasifikasikan oleh akumulasi lemak tubuh yang berbahaya). Itu diturunkan melalui kromosom X. Penyakit ini pertama kali dilaporkan pada tahun 1898 oleh Drs. William Anderson dan Johann Fabry, dan juga dikenal sebagai "defisiensi alfa-galaktosidase A", mengacu pada enzim lisosom yang menjadi tidak efektif oleh mutasi.
Karena kondisinya jarang, kecurigaan sederhana bahwa seseorang mengidapnya dapat mengarah pada tes diagnostik dan, pada gilirannya, diagnosis.
Sinonim dari Penyakit Fabry:
- Defisiensi alfa-galaktosidase A.
- Penyakit Anderson-Fabry
- Angiokeratoma corporis diffusum
- Angiokeratoma difus
- Defisiensi ceramide trihexosidase
- Defisiensi GLA
Gejala
Usia di mana gejala berkembang, serta gejala spesifik itu sendiri, dapat bervariasi tergantung pada jenis penyakit Fabry. Pada penyakit Fabry klasik, gejala paling awal muncul selama masa kanak-kanak atau remaja dan mengikuti perkembangan gejala dan manifestasi yang dapat diprediksi melalui kehidupan seseorang. Namun, individu dengan penyakit Fabry mungkin tidak mengalami semua gejala ini.
Tanda awal penyakit Fabry termasuk nyeri saraf di tangan dan kaki, dan bintik hitam kecil di kulit, yang dikenal sebagai angiokeratoma. Manifestasi selanjutnya mungkin melibatkan sistem saraf, berkurangnya kemampuan untuk berkeringat, jantung, dan ginjal. Beberapa individu memiliki bentuk penyakit Fabry non-klasik di mana gejalanya tidak muncul sampai jauh di kemudian hari dan melibatkan lebih sedikit organ.
Masa Kanak-kanak / Pra-remaja hingga Remaja Tahun:
- Nyeri, mati rasa, atau rasa terbakar pada tangan atau kaki
- Telangiectasias, atau "spider veins", di telinga atau mata
- Bintik-bintik kecil dan gelap pada kulit (angiokeratoma), seringkali di antara pinggul dan lutut
- Masalah gastrointestinal yang menyerupai sindrom iritasi usus besar, dengan nyeri perut, kram, dan sering buang air besar
- Pengaburan kornea mata, atau distrofi kornea, yang dapat dideteksi oleh dokter mata dan umumnyatidak mengganggu penglihatan
- Kelopak mata atas bengkak
- Fenomena Raynaud
Dewasa Muda:
- Telangiektasis yang lebih besar
- Lebih banyak angiokeratoma, atau bintik hitam kecil di kulit
- Kemampuan berkeringat menurun dan kesulitan mengatur suhu tubuh
- Limfedema, atau bengkak di kaki dan tungkai
Dewasa, Paruh Baya, dan Setelahnya:
- Penyakit jantung, aritmia, dan masalah katup mitral
- Penyakit ginjal
- Stroke
- Gejala mirip sklerosis ganda, yaitu gejala sistem saraf yang tidak teratur
Seiring waktu, penyakit Fabry dapat menyebabkan kondisi jantung yang disebut kardiomiopati restriktif di mana otot jantung mengembangkan jenis kekakuan abnormal. Sementara otot jantung yang kaku masih dapat meremas, atau berkontraksi, secara normal dan dengan demikian mampu memompa darah, ia menjadi semakin tidak dapat rileks sepenuhnya selama fase diastolik, atau mengisi, detak jantung. Pengisian jantung yang terbatas, yang menamakan kondisi ini, menyebabkan darah menumpuk saat mencoba memasuki ventrikel, yang dapat menyebabkan penyumbatan di paru-paru dan organ lain.
Seiring bertambahnya usia pasien dengan penyakit Fabry, kerusakan pembuluh darah kecil juga dapat memicu masalah tambahan seperti penurunan fungsi ginjal. Penyakit Fabry juga dapat menyebabkan masalah pada sistem saraf yang dikenal sebagai disautonomia. Masalah dengan sistem saraf otonom ini, khususnya, bertanggung jawab atas kesulitan mengatur suhu tubuh dan ketidakmampuan untuk berkeringat yang dialami beberapa orang dengan penyakit Fabry.
Gejala pada Wanita
Ada kemungkinan bagi perempuan untuk terkena dampak separah laki-laki, tetapi karena genetika terkait-X dari penyakit Fabry, laki-laki lebih sering terkena dampak yang parah daripada perempuan.
Wanita dengan satu kromosom X yang terkena mungkin merupakan pembawa penyakit yang tidak bergejala, atau mereka dapat mengembangkan gejala, dalam hal ini gejala biasanya lebih bervariasi daripada pada pria dengan penyakit Fabry klasik. Sebagai catatan, telah dilaporkan bahwa wanita dengan penyakit Fabry mungkin sering salah didiagnosis menderita lupus atau kondisi lainnya.
Dalam kasus yang lebih parah, wanita dapat mengalami "sindrom Fabry klasik", yang diperkirakan terjadi ketika kromosom X normal dinonaktifkan secara acak di sel yang terkena.
Gejala Lainnya
Orang dengan penyakit Fabry klasik mungkin memiliki gejala lain, termasuk gejala di paru-paru, dengan bronkitis kronis, mengi, atau kesulitan bernapas. Mereka mungkin juga mengalami masalah dengan mineralisasi tulang, termasuk osteopenia atau osteoporosis. Nyeri punggung terutama di daerah ginjal telah dijelaskan. Dering telinga, atau tinnitus, dan vertigo dapat terjadi pada orang dengan sindrom Fabry. Penyakit mental, seperti depresi, kecemasan, dan kelelahan kronis, juga umum terjadi.
Penyebab
Bagi orang yang terkena penyakit Fabry, masalahnya dimulai di lisosom. Lisosom adalah kantong kecil enzim di dalam sel yang membantu melakukan pekerjaan mencerna atau memecah zat biologis. Mereka membantu membersihkan, membuang, dan / atau mendaur ulang bahan yang tidak dapat diuraikan oleh tubuh dan sebaliknya akan menumpuk di dalam tubuh.
Defisiensi Enzim Lisosom
Salah satu enzim yang digunakan lisosom untuk mencerna senyawa disebut alpha-galactosidase A, atau alpha-Gal A. Pada penyakit Fabry, enzim ini rusak, sehingga penyakit Fabry juga dikenal sebagai defisiensi alpha-Gal A. Enzim ini biasanya memecah jenis lemak tertentu, atau sphingolipid, yang disebut globotriaosylceramide.
Secara umum, ada kemungkinan enzim mengalami cacat dan masih menjalankan beberapa fungsi normalnya. Pada penyakit Fabry, semakin baik kemampuan enzim yang rusak ini dalam melakukan tugasnya, semakin kecil kemungkinan orang tersebut mengalami gejala. Diduga, untuk mendapatkan gejala penyakit Fabry, aktivitas enzim harus dikurangi hingga sekitar 25% dari normal.
Varian Penyakit Fabry
Berbagai bentuk penyakit Fabry diketahui terjadi, berdasarkan seberapa baik atau buruk fungsi enzim yang rusak. Pada orang yang memiliki apa yang sekarang disebut "bentuk klasik" penyakit Fabry, enzim yang rusak sebenarnya tidak berfungsi sama sekali. Ini menghasilkan penumpukan sphingolipid di berbagai macam sel, sehingga menyebabkan senyawa disimpan di berbagai jaringan, organ, dan sistem. Dalam kasus defisiensi enzim yang parah, sel tidak dapat memecah glikosphingolipid, terutama yang bernama globotriaosylceramide, yang menumpuk dari waktu ke waktu di hampir semua organ, menyebabkan kerusakan sel dan cedera yang terkait dengan penyakit Fabry.
Penyakit Fabry atipikal atau Nanti
Dalam bentuk lain dari penyakit Fabry, enzim tersebut masih berfungsi paruh waktu, atau dengan aktivitas sekitar 30% dari normal. Bentuk-bentuk ini dikenal sebagai "penyakit Fabry atipikal", atau "penyakit Fabry yang muncul kemudian", dan mereka mungkin tidak datang ke perhatian medis sampai seseorang mencapai usia 40-an, 50-an, atau bahkan puluhan tahun kemudian. Dalam kasus ini, masih ada efek merusak, seringkali di jantung. Karena itu, penyakit ini terkadang ditemukan secara tidak sengaja pada seseorang yang sedang dievaluasi untuk masalah jantung yang tidak dapat dijelaskan.
Pola Warisan
Penyakit Fabry diturunkan dengan cara terkait-X, yang berarti gen yang bermutasi, atau cacat, terletak pada kromosom X. Kromosom X dan Y mungkin paling dikenal karena perannya dalam menentukan jenis kelamin bayi sebagai pria atau wanita. Wanita memiliki dua kromosom X sedangkan pria memiliki satu kromosom X dan satu kromosom Y. Namun, kromosom X dan Y memiliki banyak gen lain selain yang menentukan jenis kelamin seorang anak. Dalam kasus penyakit Fabry, kromosom X membawa gen yang rusak yang mengkode enzim, alpha-Gal A.
Pria dengan penyakit Fabry meneruskan kromosom X mereka ke semua putri mereka sehingga semua anak perempuan dari pria yang terkena akan membawa gen penyakit Fabry. Pria yang terpengaruh melakukannyatidakmeneruskan gen penyakit Fabry keapa sajaanak laki-laki mereka, karena anak laki-laki, menurut definisi, menerima kromosom Y ayah mereka dan tidak dapat mewarisi penyakit Fabry dari ayah mereka.
Ketika seorang wanita dengan gen Fabry memiliki seorang anak, ada kemungkinan 50:50 dia akan menurunkan kromosom X normalnya kepada anak tersebut.Ada juga kemungkinan 50% bahwa setiap anak yang lahir dari wanita dengan gen Fabry akan mewarisi kromosom X yang terkena dan memiliki gen Fabry. Penyakit Fabry diyakini menyerang sekitar satu dari 40.000-60.000 pria, sedangkan pada wanita, prevalensinya tidak diketahui.
Diagnosa
Karena penyakit Fabry jarang terjadi, diagnosis dimulai dengan adanya kecurigaan bahwa seseorang menderita penyakit tersebut. Gejala seperti nyeri saraf, intoleransi panas, penurunan kemampuan berkeringat, diare, sakit perut, bintik-bintik kulit gelap, dan urine berbusa mungkin menandakan penyakit Fabry.
Kornea mata berkabut, bengkak atau edema, dan temuan jantung yang abnormal juga bisa menjadi petunjuk. Riwayat penyakit jantung atau stroke, dalam konteks penyakit Fabry, juga bisa menjadi pertimbangan bagi mereka yang didiagnosis di kemudian hari.
Kemudian, diagnosis dipastikan menggunakan berbagai tes, termasuk tes enzim dan tes molekuler atau genetik. Dalam kasus mereka yang memiliki riwayat keluarga sugestif penyakit Fabry - gejala gastrointestinal yang tidak dapat dijelaskan, nyeri ekstremitas, penyakit ginjal, stroke, atau penyakit jantung pada satu atau lebih anggota keluarga - pemeriksaan seluruh keluarga dapat membantu.
Pengujian Enzim
Pada laki-laki yang diduga menderita penyakit Fabry, darah dapat diambil untuk mengetahui tingkat aktivitas enzim alfa-Gal A dalam sel darah putih, atau leukosit. Pada pasien dengan jenis penyakit Fabry yang sebagian besar melibatkan jantung, atau varian jantung dari penyakit Fabry, aktivitas leukosit alpha-Gal A biasanya rendah tetapi dapat dideteksi, sedangkan pada pasien dengan penyakit Fabry klasik, aktivitas enzim mungkin tidak terdeteksi. Tes enzim ini tidak akan mendeteksi sekitar 50% kasus penyakit Fabry pada wanita yang hanya memiliki satu salinan gen yang bermutasi dan mungkin tidak mendeteksi kasus pada pria dengan varian penyakit Fabry. Namun, pengujian genetik tetap disarankan dalam semua kasus untuk menentukan informasi sebanyak mungkin.
Pengujian Genetik
Analisis gen alpha-Gal A untuk mutasi dilakukan untuk memastikan diagnosis penyakit Fabry pada pria dan wanita. Analisis genetik rutin dapat mendeteksi mutasi, atau varian urutan, pada lebih dari 97% pria dan wanita dengan aktivitas alpha-Gal A yang abnormal. Sampai saat ini, ratusan mutasi berbeda pada gen alpha-Gal A telah ditemukan.
Biopsi
Biopsi dari jantung umumnya tidak diperlukan pada orang dengan masalah jantung yang berhubungan dengan penyakit Fabry. Namun, hal ini terkadang dapat dilakukan jika terdapat masalah dengan ventrikel kiri jantung dan diagnosisnya tidak diketahui. Dalam kasus ini, ahli patologi akan mencari tanda-tanda deposisi glikosphingolipid pada tingkat sel. Dalam beberapa kasus, jaringan lain mungkin dibiopsi, seperti kulit atau ginjal. Dalam kasus yang sangat jarang, penyakit Fabry telah didiagnosis secara tidak sengaja ketika dokter telah melakukan biopsi untuk mencari penyebab kegagalan organ (paling umum gagal ginjal).
Pengobatan
Ada berbagai pengobatan yang digunakan untuk penyakit Fabry termasuk terapi penggantian enzim - sekarang bahkan ada obat baru di pasaran yang dirancang untuk menstabilkan enzim tubuh.
Terapi Penggantian Enzim
Alpha-galactosidase A (alpha-Gal A) adalah enzim yang kekurangan pada pasien dengan penyakit Fabry, dan pengobatan pasien dengan penyakit ini terutama melibatkan penggantian enzim yang hilang atau kurang ini.
Pria dengan penyakit Fabry klasik sering diberi terapi penggantian enzim sejak masa kanak-kanak atau segera setelah mereka didiagnosis, bahkan ketika gejala belum dimulai.
Wanita pembawa dan laki-laki dengan penyakit Fabry atipikal, atau jenis penyakit Fabry yang muncul belakangan, di mana tingkat aktivitas enzim yang solid dipertahankan, dapat mengambil manfaat dari penggantian enzim jika penyakit Fabry mulai terbentuk secara klinis-yaitu, jika enzim berkurang aktivitas mempengaruhi jantung, ginjal atau sistem saraf. Pedoman kontemporer menyatakan bahwa penggantian enzim harus dipertimbangkan dan tepat jika terdapat bukti cedera pada ginjal, jantung, atau sistem saraf pusat yang disebabkan oleh penyakit Fabry, bahkan tanpa gejala khas Fabry lainnya.
Dua produk berbeda tersedia untuk penggantian enzim, dan keduanya tampak bekerja sama baiknya, meskipun belum dibandingkan secara berdampingan dalam penelitian: agalsidase alfa (Replagal) dan agalsidase beta (Fabrazyme), obat intravena yang harus diinfuskan setiap dua minggu.
Pedoman pediatrik mengutip pentingnya terapi penggantian enzim dini pada anak-anak dengan penyakit Fabry, menekankan bahwa terapi tersebut harus dipertimbangkan pada pria dengan penyakit Fabry klasik sebelum dewasa, bahkan jika mereka tidak menunjukkan gejala.
Perawatan Lainnya
Orang dengan penyakit Fabry menerima pengobatan untuk masalah dengan ginjal, jantung, dan sistem saraf mereka, serta komplikasi lain dari cedera jaringan yang disebabkan penyakit Fabry.
Obat baru yang disebut migalastat (Galafold) telah terbukti membantu beberapa aspek perjalanan penyakit Fabry pada subset pasien dengan mutasi yang "sesuai". Obat ini bekerja dengan menstabilkan enzim alpha-Gal A yang disfungsional dari tubuh, membantunya menemukan jalan menuju lisosom dan bekerja lebih normal pada pasien yang memiliki mutasi yang sesuai. Galafold adalah obat oral pertama yang terbukti bermanfaat pada beberapa orang dengan penyakit Fabry, dan mulai 10 Agustus 2018, FDA akhirnya menyetujui Galafold untuk pasien yang sesuai dengan penyakit Fabry. Ada tes yang menentukan apakah enzim seseorang yang rusak dapat dibantu oleh Galafold atau tidak.
Sebuah Kata Dari Sangat Baik
Penting untuk diketahui bahwa penyakit Fabry sangat jarang, tetapi juga sering salah didiagnosis, mengingat berbagai tanda dan gejala nonspesifik. Karena penyakit Fabry sangat jarang, dokter mungkin tidak langsung memikirkannya dalam praktik rutin.
Ada pepatah kuno yang sejalan dengan berikut ini: ketika Anda mendengar detak kaki kuda, pikirkan tentang kuda, bukan zebra. Zebra, dalam bahasa gaul medis Amerika, mengacu pada membuat diagnosis eksotis ketika diagnosis yang lebih sederhana dan lebih umum juga cocok. Pada pasien dengan penyakit Fabry, tidak mengherankan jika kesalahan diagnosis awal atau dua dengan beberapa kondisi lain sering terjadi. Berbagai macam diagnosis yang pada awalnya dianggap pada pasien dengan penyakit Fabry telah dilaporkan dalam survei tentang subjek tersebut.