Obat

Mutasi PIK3CA pada Kanker Payudara Metastatik

Posted on
Pengarang: Judy Howell
Tanggal Pembuatan: 26 Juli 2021
Tanggal Pembaruan: 15 November 2024
Anonim
WEBINAR: Pemeriksaan Mutasi EGFR pada Kanker Paru
Video: WEBINAR: Pemeriksaan Mutasi EGFR pada Kanker Paru

Isi

Mutasi gen PIK3CA adalah perubahan genetik yang ditemukan pada beberapa kanker payudara (serta kanker lainnya) yang tampaknya mendorong pertumbuhan tumor. PIK3 (phosphoinositide 3-kinase), protein yang diproduksi oleh gen ini, merupakan bagian dari jalur pensinyalan yang telah dipelajari secara ekstensif dengan harapan dapat menghentikan pertumbuhan kanker payudara yang bermetastasis. Mutasi gen PIK3CA umum terjadi pada kanker payudara, terjadi pada sekitar 30% hingga 40% tumor, dan paling sering ditemukan pada kanker payudara positif reseptor estrogen.

Mutasi tampaknya penting dalam perkembangan kanker, perkembangan, dan ketahanan terhadap beberapa pengobatan termasuk terapi bertarget HER2 dan kemoterapi pada orang dengan kanker payudara positif HER2. Meskipun mutasi dianggap terkait dengan prognosis yang lebih buruk di masa lalu, mutasi ini mungkin menunjukkan prognosis yang lebih baik pada kanker payudara dengan reseptor hormon, setidaknya dalam sepuluh tahun pertama setelah diagnosis.

Pada tahun 2019, obat Piqray (alpelisib) disetujui untuk wanita dan pria pascamenopause dengan kanker payudara metastatik reseptor hormon positif yang dites positif untuk mutasi PIK3CA. Ketika digunakan dalam pengaturan ini, kombinasi Piqray dan Faslodex (fulvestrant) hampir menggandakan kelangsungan hidup bebas perkembangan pada orang yang telah berkembang dengan terapi hormon.


Mutasi PIK3

Memahami perubahan genetik (perubahan genom) pada sel kanker tidak hanya membantu para peneliti lebih memahami bagaimana kanker dapat tumbuh dan menyebar, tetapi juga dapat memberikan target untuk pengobatan yang dapat mengontrol pertumbuhan tumor.

Sel kanker muncul ketika serangkaian mutasi atau perubahan genetik lainnya dalam sel normal menyebabkan sel tumbuh tidak terkendali. Tidak semua mutasi penting dalam kanker.

Mutasi PIK3 dianggap "mutasi pengemudi, "di dalamnya protein yang dihasilkan oleh perubahan genetik mendorong pertumbuhan sel.

Perubahan genetik pada sel kanker juga dapat membantu sel menghindari kematian (apoptosis), mengubah metabolisme, dan meningkatkan kemampuannya untuk membebaskan diri dan melakukan perjalanan ke bagian lain dari tubuh (bermetastasis).

Bagi mereka yang akrab dengan beberapa jalur pensinyalan yang terlibat dalam pertumbuhan kanker, PIK3CA berada dalam jalur P13K / AKT / mTOR, sebuah jalur yang terlibat dalam sejumlah proses berbeda dalam pertumbuhan sel.


Sel Kanker vs. Sel Normal

Kondisi dan Kanker yang Berhubungan dengan Mutasi PIK3CA

Dengan pengujian genetik sekarang tersedia untuk mencari a kecenderungan untuk kanker, berbicara tentang mutasi gen yang mendorong pertumbuhan kanker bisa sangat membingungkan. Ini lebih mudah dipahami dengan membagi mutasi ini menjadi dua kategori:

  • Mutasi germline (diturunkan): Mutasi germline adalah perubahan genetik yang terjadi sejak pembuahan (turun-temurun) dan ditemukan di setiap sel tubuh. Mutasi ini dapat meningkatkan risiko kanker tetapi biasanya tidak ditargetkan dalam pengobatan kanker. Mutasi BRCA adalah salah satu contoh mutasi germline. Kebanyakan mutasi germline (seperti pada gen BRCA) terjadi pada gen penekan tumor, gen yang mengkode protein yang berfungsi untuk memperbaiki DNA yang rusak (misalnya, dari racun lingkungan) atau menghilangkan sel yang tidak dapat diperbaiki sehingga mereka dapat ' t berkembang menjadi sel kanker.
  • Mutasi somatik (didapat): Mutasi seperti mutasi PIK3CA dianggap sebagai mutasi somatik dan diperoleh dalam proses sel menjadi sel kanker. Mereka hanya ditemukan di jaringan atau organ yang terkena kanker dan bukan di sel tubuh lainnya. Mereka tidak dianggap turun-temurun dan tidak dapat diturunkan dari ibu atau ayah kepada seorang anak. Ketika obat-obatan (terapi bertarget) tersedia yang menargetkan mutasi ini, mutasi tersebut disebut sebagai mutasi yang "dapat ditargetkan" (dapat diobati) atau perubahan genetik.

Selain berperan dalam banyak kanker payudara, mutasi PIK3CA telah dicatat pada belasan kanker lainnya, terutama kanker rahim, kanker kandung kemih, kanker usus besar, dan kanker kepala dan leher.


Ketika mutasi PIK3CA somatik terjadi pada perkembangan awal (perkembangan embrio), hal itu dapat menyebabkan sejumlah kelainan langka yang ditandai dengan pertumbuhan jaringan yang berlebihan. Waktu mutasi memengaruhi jenis gangguan pertumbuhan berlebih; kelainan yang bisa ringan atau parah dan berkisar dari jari yang membesar, kaki yang membesar, hingga pembesaran pembuluh darah besar secara masif.

Anehnya, kejadian kanker pada orang dengan gangguan pertumbuhan berlebih ini tidak meningkat. Mutasi PIK3CA juga telah dicatat pada beberapa kondisi kulit jinak seperti keratosis seboroik.

Mutasi Gen Herediter (Germline) vs. Acquired (Somatic)

Sejarah

Enzim yang dikodekan oleh gen PIK3CA, phosphoinositide 3-kinase (P13K) pertama kali ditemukan sebagai transduser sinyal dalam pertumbuhan sel pada tahun 1988, dan pertama kali ditemukan pada kanker padat pada tahun 2004. Sejak saat itu, hiperaktivasi pensinyalan P13K / AKT telah tercatat sebagai perubahan genetik "pendorong" yang umum pada sejumlah kanker.

Sementara sejumlah obat berbeda telah dipelajari yang menargetkan P13K untuk pengobatan kanker payudara metastatik, baru belakangan ini obat yang menargetkan subunit spesifik dari enzim ini (subunit alfa) ditemukan efektif pada beberapa orang dengan metastasis. kanker payudara tetapi dengan toksisitas yang wajar.

Obat Piqray (alpelisib) disetujui pada Mei 2019 untuk wanita dan pria pascamenopause dengan kanker payudara metastatik yang telah berkembang dengan terapi endokrin.

Peran Mutasi PIK3CA dalam Kanker Payudara

Dalam membahas mutasi PIK3CA pada kanker payudara, penting untuk dicatat bahwa mutasi ini dapat terjadi bersamaan dengan perubahan genetik lainnya (seperti HER2).

Beberapa cara mutasi PIK3CA dianggap berperan dalam kanker payudara meliputi:

  • Perkembangan kanker payudara: Mutasi PIK3CA tampaknya memainkan peran penting dalam onkogenesis, atau proses perkembangan kanker sejak awal. Hal ini didukung oleh fakta bahwa tampaknya terdapat frekuensi mutasi PIK3CA yang tinggi pada kanker payudara stadium 0 atau DCIS (ductal carcinoma in situ).
  • Menghindari kematian sel: Mutasi PIK3CA diduga terkait dengan kemampuan sel kanker payudara untuk menghindari kematian sel terprogram (apoptosis).
  • Kemampuan untuk menyebar: Mutasi PIK3CA (protein yang dihasilkan) dapat meningkatkan kemampuan sel kanker untuk membebaskan diri dan bermigrasi ke daerah lain (metastasis).
  • Resistensi pengobatan: Mutasi PIK3CA dapat dikaitkan dengan resistensi terhadap pengobatan hormonal untuk kanker payudara (resistensi endokrin), resistensi terhadap terapi yang ditargetkan (khususnya terapi bertarget HER2), dan resistensi terhadap beberapa obat kemoterapi.

Prevalensi dan Hotspot

Prevalensi mutasi PIK3CA pada kanker payudara secara keseluruhan telah diperkirakan dalam beberapa penelitian. Dalam studi tahun 2018, mutasi terdeteksi pada 34,1% hingga 41,1% biopsi jaringan dan 27,5 hingga 43,3 persen biopsi cair.Peluang tumor payudara individu akan membawa mutasi PIK3CA, bagaimanapun, bervariasi dengan status reseptor kanker.

Sekitar 80% mutasi terjadi di tiga "hotspot" pada gen: H1047R, E545K, dan E542K.

Ciri-Ciri Kanker Payudara Stadium Awal

Ada beberapa karakteristik yang terkait dengan mutasi PIK3CA pada kanker payudara stadium awal, menurut review 2018 yang diterbitkan diJurnal Onkologi Klinis.

  • Status penerima: Mutasi PIK3CA lebih sering terlihat pada tumor yang reseptor estrogen-positif (ER +) dan lebih jarang pada tumor yang HER2 positif (HER +). Dalam penelitian ini, mutasi PIK3CA ditemukan pada 37% tumor ER + / HER2-, 22% tumor HER2 +, dan 18% tumor ER- / HER2-.
  • Usia saat diagnosis: Usia orang dengan tumor yang menyimpan mutasi PIK3CA sedikit lebih tua (61 tahun versus 58,4 tahun).
  • Tingkat tumor: Tumor payudara yang memiliki mutasi PIK3CA cenderung kurang agresif (memiliki tingkat tumor yang lebih rendah) dibandingkan tumor tanpa mutasi.
  • Ukuran tumor: Tumor yang mengalami mutasi PIK3CA cenderung didiagnosis pada ukuran yang lebih kecil dibandingkan tumor tanpa mutasi.
  • Prognosa: Meskipun orang dengan kanker payudara yang menyimpan mutasi PIK3CA ditemukan memiliki tingkat kelangsungan hidup bebas penyakit yang lebih baik pada tahun-tahun awal masa tindak lanjut, terutama selama lima tahun pertama setelah diagnosis, hal ini tidak berlaku untuk tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan. Dengan kata lain, mutasi PIK3CA tampaknya terkait dengan prognosis yang lebih baik sejak awal setelah diagnosis (terutama dalam domain kinase H1047R) tetapi tampaknya, setidaknya dengan data saat ini yang tersedia, tidak memiliki efek signifikan pada prognosis jangka panjang. dengan kanker payudara. Hal ini mungkin terkait dengan waktu kekambuhan dan dapat berubah sekarang karena obat tersedia untuk mengobati orang dengan kanker payudara metastatik yang positif untuk mutasi PIK3CA.
  • Waktu kekambuhan (awal versus terlambat): Mutasi PIK3CA lebih sering terjadi pada orang dengan kanker payudara reseptor estrogen-positif, dan sekarang diketahui bahwa kekambuhan kanker payudara yang terlambat (kadang-kadang bahkan beberapa dekade keluar) lebih umum dalam situasi ini. Bukti terbaru menunjukkan bahwa kanker payudara dengan hormon positif sebenarnya lebih mungkin kambuh (kembali) lima sampai sepuluh tahun setelah diagnosis dibandingkan dalam lima tahun pertama.Pada orang yang memiliki tumor payudara yang menyimpan mutasi PIK3CA, kelangsungan hidup bebas kekambuhan lebih baik daripada mereka yang tidak memiliki mutasi dalam periode dari diagnosis sampai lima tahun pasca-diagnosis, dan sedikit lebih baik dalam periode dari lima tahun sampai sepuluh tahun setelah diagnosis, tetapi prognosis setelah sepuluh tahun tidak terpengaruh.

Pengaruh Mutasi PIK3CA pada Pengobatan Kanker Payudara

Mutasi PIK3CA telah dikaitkan dengan respons yang lebih baik dan lebih buruk terhadap pengobatan kanker payudara tergantung pada status reseptor dan jenis pengobatan yang digunakan.

HER2 Kanker Payudara Positif

Sebuah studi tahun 2014 menemukan bahwa kanker payudara positif HER2 dengan mutasi PIK3CA (21,4% dari kanker dalam studi) cenderung tidak mencapai respons patologis lengkap ketika diobati dengan kombinasi kemoterapi neoadjuvan (kemoterapi diberikan sebelum operasi) ditambah terapi bertarget HER2. Kemoterapi merupakan kombinasi dari taxane seperti Taxol (paclitaxel) dan anthracycline seperti Adriamycin (doxorubicin).

Hal ini berlaku bahkan pada orang yang diobati dengan dua obat terapi target HER2, Herceptin (trastuzumab) dan Tykerb (lapatinib). Meskipun demikian, kelangsungan hidup bebas penyakit dan secara keseluruhan serupa pada mereka yang memiliki dan tanpa mutasi.

Beberapa penelitian selanjutnya menemukan hasil yang serupa, terutama pada orang yang memiliki tumor positif HER2 dan tumor reseptor estrogen positif.

Kanker Payudara dengan Reseptor Estrogen Metastatik-Positif

Studi tahun 2019 menemukan bahwa penderita kanker payudara ER + metastatik yang memiliki tumor dengan mutasi PIK3CA pada domain H1047R lebih sensitif (merespon lebih baik) terhadap obat Afinitor (everolimus). Afinitor merupakan obat yang tergolong sebagai penghambat mTOR .

Pengobatan yang secara khusus menargetkan mutasi sekarang tersedia.

Menguji

Pengujian mutasi PIK3CA dapat dilakukan pada sampel jaringan (dari biopsi) atau sampel darah (biopsi cair). Biopsi cair tidak terlalu invasif, tetapi jika hasil tes negatif, biopsi jaringan disarankan untuk mencari mutasi.

Bersamaan dengan persetujuan Piqray untuk penderita kanker payudara metastatik (MBC) dengan mutasi PIK3CA, tes diagnostik pendamping Therascreen disetujui. Selain menentukan siapa yang dapat merespons Piqray, pengujian dapat membantu memprediksi prognosis dengan kanker payudara stadium awal dan memprediksi respons terhadap perawatan lain.

Piqray (Alpelisib) untuk MBC dengan Mutasi PIK3CA

Sampai saat ini, obat-obatan telah dievaluasi untuk pengobatan kanker payudara metastatik yang menargetkan P13K. Sayangnya, toksisitas terapi ini (yang menargetkan semua subunit enzim) membatasi manfaatnya.

Obat Piqray (alpelisib) adalah penghambat P13K pertama yang disetujui untuk kanker payudara pada tahun 2019. Tidak seperti obat sebelumnya, Piqray hanya menargetkan subunit α (penghambat khusus subunit P13Kα), satu-satunya subunit yang biasanya diaktifkan.

Dalam uji klinis fase 3 2019 (SOLAR-1) yang diterbitkan di New England Journal of Medicine, kombinasi Piqray dan Faslodex (fulvestrant) hampir menggandakan tingkat kelangsungan hidup bebas perkembangan orang dengan kanker payudara metastasis positif untuk mutasi PIK3CA dari 5,7 bulan sampai 11,0 bulan.

Piqray sekarang disetujui untuk wanita dan pria pascamenopause dengan kanker payudara metastatik reseptor estrogen positif yang telah berkembang dengan terapi endokrin (hormon) seperti tamoxifen atau penghambat aromatase. Efek samping yang paling umum termasuk gula darah tinggi (hiperglikemia), ruam, dan diare.

Sebuah Kata Dari Sangat Baik

Menentukan mutasi yang ada pada tumor payudara yang mendorong pertumbuhan dapat membantu memprediksi perilaku kanker ini, respons potensial terhadap pengobatan, dan apakah orang memenuhi syarat untuk mendapatkan obat yang telah terbukti meningkatkan kelangsungan hidup bebas perkembangan pada kanker payudara metastasis. Sementara banyak kemajuan telah dibuat dalam pengobatan kanker payudara stadium awal, kanker payudara metastatik tetap menantang untuk diobati, dengan tingkat kelangsungan hidup rata-rata hanya tiga tahun. Melihat kemajuan dalam pengobatan kanker stadium lanjut seperti ini sangat menggembirakan dan diperlukan jika tingkat kelangsungan hidup ingin ditingkatkan.