Isi
Beberapa peneliti percaya bahwa hipotesis kaskade amiloid paling tepat menjelaskan penyebab penyakit Alzheimer.Sementara banyak pertanyaan masih belum terjawab, hipotesis kaskade amiloid mengusulkan bahwa akumulasi berlebihan peptida yang disebut amiloid-beta adalah peristiwa kunci dalam penyakit Alzheimer: Akumulasi ini memicu serangkaian peristiwa yang mengakibatkan kematian sel-sel otak, dan akhirnya, Penyakit Alzheimer.
Apa itu Amiloid-Beta?
Amiloid-beta, juga disebut beta-amiloid, terbentuk dari protein besar yang disebut protein prekursor amiloid (APP). Para peneliti belum mengetahui secara pasti fungsi dari APP, tetapi hal itu dapat mempengaruhi aktivitas sel-sel otak.
Enzim khusus (disebut sekretase) memotong protein ini di tempat tertentu, dan salah satu produk dari "pembelahan" ini adalah peptida amiloid-beta.
Peptida amiloid-beta ini mengumpul menjadi apa yang disebut oligomer, dan menurut hipotesis kaskade amiloid, oligomer inilah yang beracun bagi sel-sel otak, menyebabkan masalah kognitif paling awal pada penyakit Alzheimer.
Kemudian, oligomer ini membentuk plak yang merupakan ciri khas penyakit Alzheimer, tetapi oligomer - yang bertentangan dengan plak - merupakan agen toksik yang sebenarnya.
Penghancuran Sinapsis
Padahal, penelitiannya dipublikasikan di jurnal Ilmu pada 2013 ditemukan amiloid-beta mulai merusak sinapsis sebelum menggumpal menjadi plak yang menyebabkan kematian sel saraf.
Dengan menggunakan tikus yang direkayasa secara genetika, para peneliti mengidentifikasi protein baru, yang disebut PirB pada tikus dan LilrB2 pada manusia, menarik kelompok amiloid-beta dan memicu serangkaian aktivitas biokimia yang mengakibatkan kerusakan sinapsis.
Tikus tanpa PirB tahan terhadap kerusakan memori dan kehilangan sinaps yang terkait dengan penyakit Alzheimer.
Aktin dan Cofilin
Selain itu, penelitian menunjukkan enzim lain, cofilin, dan interaksinya dengan aktin protein mungkin menjadi kunci untuk memahami penurunan memori pada penyakit Alzheimer.
Aktin adalah protein blok bangunan penting untuk menjaga struktur sinaptik. Cofilin memecah aktin.
Ketika amiloid-beta berikatan dengan PirB, aktivitas cofilin meningkat, mengakibatkan rusaknya aktin dan kerusakan sinapsis yang menyebabkan hilangnya memori.
Sasaran Narkoba
Hipotesis amiloid-beta telah berperan penting dalam pengembangan obat untuk mencegah dan mengobati penyakit Alzheimer. Namun, hingga saat ini, perusahaan farmasi belum banyak berhasil dengan itu.
Solanezumab
Pada tahun 2016, Eli Lilly menghentikan uji coba obat Alzheimer solanezumab setelah pasien yang meminumnya tidak menunjukkan tanda-tanda perbaikan dibandingkan dengan mereka yang menggunakan plasebo.
Obat tersebut, yang dirancang untuk mengurangi penumpukan plak amiloid di otak, dipelajari pada 2.129 pasien yang didiagnosis dengan demensia ringan akibat Alzheimer yang berpartisipasi dalam uji coba multi-nasional EXPEDITION3.
Sementara penelitian menunjukkan solanezumab efektif dalam menghancurkan plak amiloid-beta, obat tersebut tidak berdampak pada fungsi kognitif.
Verubecestat
Pada 2017, Merck menghentikan uji coba obat Alzheimer verubecestat, penghambat enzim pemecah protein beta-amiloid 1 (BACE).
Dalam sebuah penelitian terhadap 1.958 pasien dengan diagnosis klinis penyakit Alzheimer ringan hingga sedang, obat tersebut ditemukan mengurangi kadar beta-amiloid dalam cairan serebral-tulang belakang tetapi tidak memengaruhi memori atau fungsi kognitif.
Uji coba dihentikan lebih awal karena kurangnya khasiat dan efek samping, termasuk ruam, jatuh dan cedera, gangguan tidur, keinginan bunuh diri, penurunan berat badan, dan perubahan warna rambut.
Teori Alternatif
Sementara beberapa bukti yang mendukung hipotesis kaskade amiloid, ada juga sejumlah tantangan untuk itu. Untuk satu hal, amiloid-beta yang terakumulasi dalam plak terjadi pada penuaan normal serta penyakit Alzheimer.
Di sisi lain, endapan protein lain yang disebut tau membentuk kekusutan yang berkorelasi lebih baik dengan masalah kognitif pada penyakit Alzheimer daripada plak.
Akhirnya, ada teori alternatif lain, seperti hipotesis kaskade mitokondria, yang telah diajukan sebagai penjelasan tentang apa yang menyebabkan penyakit Alzheimer.