Apa itu Angiogenesis pada Kanker?

Isi

• Definisi dan Dasar
• Peran Angiogenesis dalam Pertumbuhan Kanker
• Proses Angiogenesis
• Peraturan Angiogenesis
• Jenis Angiogenesis
• Angiogenesis dan Pengobatan Kanker
• Inhibitor Angiogenesis
• Diet Antiangiogenik

Angiogenesis diartikan sebagai pembentukan pembuluh darah baru untuk mendukung pertumbuhan jaringan. Hal ini diperlukan dalam perkembangan bayi, dan "baik" dalam pengaturan perbaikan jaringan, tetapi buruk dalam pengaturan kanker. Angiogenesis, pada kenyataannya, merupakan ciri khas kanker, yang penting untuk pertumbuhan (perkembangan) dan penyebaran (metastasis) kanker. Sebelum tumor dapat tumbuh lebih besar dari beberapa milimeter, pembuluh darah baru diperlukan untuk memastikan pasokan oksigen dan nutrisi yang cukup ke sel. Karena tumor tidak dapat tumbuh tanpa adanya angiogenesis, obat yang disebut sebagai angiogenesis sekarang digunakan untuk beberapa jenis kanker.

Angiogenesis melibatkan pertumbuhan atau pemisahan pembuluh darah baru dari pembuluh darah sudah hadir (vasculature yang ada), berbeda dengan istilah vasculogenesis yang berarti "asal" pembuluh darah baru. Karena pentingnya, angiogenesis diatur dengan cermat oleh kedua zat yang merangsang dan menghambat proses tersebut.

Definisi dan Dasar

Istilah angiogenesis berasal dari akar kata angio, yang berarti darah, dan genesis, yang berarti pembentukan. Istilah limfangiogenesis mengacu pada pembentukan pembuluh darah baru dan pembuluh limfatik.

Sejarah

Konsep angiogenesis pertama kali dihipotesiskan beberapa abad yang lalu, tetapi ketergantungan pertumbuhan tumor pada angiogenesis tidak dipahami dengan baik sampai awal tahun 1970-an ketika Judah Folkman menduga bahwa mencegah pembentukan pembuluh darah baru pada kanker kecil dapat mencegah pertumbuhannya. Obat pertama untuk menghambat angiogenesis disetujui pada tahun 2004.

Angiogenesis Baik vs. Buruk (Normal vs. Abnormal)

Angiogenesis dapat menjadi proses tubuh yang normal dan sehat ketika pembuluh darah baru dibutuhkan. Ini terjadi sebagai bagian dari pertumbuhan pada anak-anak, ketika lapisan rahim dilepaskan setiap bulan pada wanita yang sedang menstruasi, dan ketika pembuluh darah baru dibutuhkan dalam proses penyembuhan luka. Peneliti sebenarnya sedang mencari cara untuk melakukannya dorongan angiogenesis dalam pengaturan kerusakan jaringan, seperti setelah serangan jantung.

Seperti banyak proses dalam tubuh, bagaimanapun, ada keseimbangan yang rumit. Dengan kanker, pembentukan pembuluh darah baru (angiogenesis) inilah yang memungkinkan tumor tumbuh.

Angiogenesis pada dasarnya berarti sama dengan neovaskularisasi, meskipun neovaskularisasi mengacu pada semua jenis pembuluh darah (arteri, vena, kapiler, pembuluh getah bening).

Angiogenesis vs Vaskulogenesis

Ada beberapa istilah yang menggambarkan pertumbuhan pembuluh darah dengan beberapa perbedaan penting. Angiogenesis mengacu pada penggunaan sudah ada sebelumnya pembuluh darah. Vasculogenesis, sebaliknya, mengacu pada de novo (asli) pembentukan pembuluh darah pada embrio. Pembuluh darah de novo ini muncul dari sel imatur yang dikenal sebagai angioblas yang berdiferensiasi (menjadi lebih dewasa) menjadi sel endotel. (Namun, ada beberapa penelitian yang menunjukkan bahwa vaskulogenesis mungkin berperan dalam beberapa jenis kanker.)

Peran Angiogenesis dalam Pertumbuhan Kanker

Angiogenesis menarik perhatian pada kanker karena kanker memerlukan pembentukan pembuluh darah baru untuk tumbuh dan bermetastasis. Agar kanker tumbuh menjadi lebih besar dari kira-kira satu milimeter (1 mm), angiogenesis perlu dilakukan. Kanker melakukan ini dengan mengeluarkan zat yang merangsang angiogenesis, dan karenanya, menumbuhkan kanker.

Peran dalam Metastasis (Penyebaran)

Selain menjadi proses yang dibutuhkan kanker untuk tumbuh dan menyerang jaringan tetangga, angiogenesis juga diperlukan agar metastasis terjadi. Agar sel kanker dapat melakukan perjalanan dan mendirikan rumah baru di suatu tempat di luar asalnya, sel-sel ini perlu membawa pembuluh darah baru untuk mendukung pertumbuhannya di lokasi baru mereka.

Proses Angiogenesis

Proses angiogenesis melibatkan beberapa langkah yang melibatkan sel endotel (sel yang melapisi pembuluh darah). Ini termasuk:

• Inisiasi: Proses angiogenesis harus diaktifkan oleh beberapa sinyal (sebelum ini, diperkirakan pembuluh darah harus melebar dan menjadi lebih permeabel)
• Tumbuh dan tumbuh (proliferasi)
• Migrasi
• Pembentukan tabung
• Diferensiasi (pematangan)

Kanker juga merekrut sel yang dikenal sebagai pericytes yang penting dalam memberikan dukungan untuk pembuluh darah baru.

Keseluruhan proses diatur dengan hati-hati oleh protein yang dapat memberi keseimbangan pada kedua cara; baik mengaktifkan atau menghambat angiogenesis. Pada setiap langkah ini, lingkungan mikro tumor, atau jaringan normal yang mengelilingi tumor, memainkan peran penting.

Kapan Itu Terjadi

Biasanya, angiogenesis dapat dianggap sebagai "dimatikan". Ketika pembuluh darah baru dibutuhkan untuk perbaikan luka atau setelah menstruasi, proses tersebut mungkin "dihidupkan" lagi, tetapi biasanya untuk sangat waktu yang singkat. Bahkan ketika angiogenesis "diaktifkan", bagaimanapun, itu diatur dengan hati-hati oleh sinyal di lingkungan sekitarnya.

Diperkirakan bahwa kekurangan oksigen (hipoksia) dalam tumor merangsang angiogenesis. Hal ini terjadi ketika rasio luas permukaan terhadap volume tumor terlalu rendah untuk difusi saja untuk "memberi makan" tumor. Menanggapi hipoksia, sel kanker mengirim pesan atau "sinyal" ke pembuluh darah di dekatnya yang merangsang pembuluh untuk menumbuhkan ekstensi baru yang akan memasok tumor.

Ini adalah contoh pentingnya lingkungan mikro tumor, karena sel kanker sebenarnya "merekrut" sel normal di sekitarnya untuk membantu pertumbuhannya.

(Rincian pensinyalan ini berada di luar cakupan artikel ini, tetapi diperkirakan bahwa hipoksia dalam sel kanker menghasilkan produksi faktor yang diinduksi hipoksia. Faktor ini, pada gilirannya, meningkatkan ekspresi gen (mengarah ke produksi protein yang diberi kode oleh gen), yang menyebabkan angiogenesis. Salah satunya adalah VEGF.)

Bagaimana Itu Terjadi

Menanggapi hipoksia, sel kanker dapat mengeluarkan sinyal sendiri atau mempengaruhi sel lain untuk mengeluarkan sinyal. Contoh salah satu pembawa pesan ini adalah VEGF atau faktor pertumbuhan enodotel vaskular. VEGF, pada gilirannya, mengikat reseptor VEGF pada sel endotel normal (sel yang melapisi pembuluh darah) menandakan mereka untuk tumbuh (dan meningkatkan kelangsungan hidup mereka). Dengan kanker, bagaimanapun, angiogenesis membutuhkan baik faktor penggerak dan penghambatan faktor penghambat.

Peraturan Angiogenesis

Kami menggunakan contoh VEGF di atas, tetapi sebenarnya ada lusinan protein yang mengaktifkan dan menghambat angiogenesis. Sementara peningkatan aktivitas faktor pengaktifan adalah penting, aktivasi saja tidak cukup untuk angiogenesis terjadi pada kanker. Faktor-faktor yang menghambat pertumbuhan pembuluh darah juga harus menunjukkan aktivitas yang lebih sedikit daripada yang seharusnya.

Aktivasi dan Faktor Pengaktif

Ada sejumlah protein berbeda yang dapat merangsang (mengaktifkan angiogenesis) melalui jalur pensinyalan yang berbeda. Beberapa di antaranya termasuk

• Faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF): VEGF "diekspresikan" pada sekitar 50% kanker
• Faktor pertumbuhan turunan trombosit (PDGF)
• Faktor pertumbuhan fibroblast dasar (bFGF)
• Mengubah faktor pertumbuhan
• Faktor nekrosis tumor (TNF)
• Faktor pertumbuhan epidermis
• Faktor pertumbuhan hepatosit
• Faktor perangsang koloni granulosit
• Faktor pertumbuhan plasenta
• Interleukin-8
• Zat lain termasuk sitokin lain, enzim yang memecah pembuluh darah, dan lainnya

Faktor penggerak seringkali bekerja sama dalam pertumbuhan tumor. Misalnya, sel endotel yang diaktivasi oleh VEGF dapat mengeluarkan faktor pertumbuhan turunan platelet. PDGF, pada gilirannya, mengikat reseptor pada pericytes (sel pendukung yang disebutkan di atas). Pengikatan ini menyebabkan pericytes mengeluarkan lebih banyak VEGF, sehingga meningkatkan prosesnya.

Penghambat dan Penghambat Angiogenik

Ada juga sejumlah zat yang berperan sebagai penghambat untuk menghentikan atau mencegah angiogenesis. Beberapa di antaranya adalah:

• Angiostatin
• Endostatin
• Interferon
• Faktor trombosit 4
• Protein trombospondin-1 (protein ini tampaknya menghambat pertumbuhan dan migrasi sel endotel dan mengaktifkan enzim yang menyebabkan kematian sel)
• Prolaktin
• Interleukin-12

Sebagaimana dicatat, angiogenesis pada kanker membutuhkan aktivasi dan pengurangan penghambatan faktor angiogenesis. Contoh bagaimana hal ini terjadi adalah dengan adanya mutasi TP53 (mutasi ditemukan pada sekitar setengah dari kanker). Kode gen p53 untuk protein (protein tumor 53) yang melindungi dari perkembangan kanker. Ketika protein tidak normal (diproduksi oleh gen yang bermutasi), salah satu dampaknya adalah penurunan produksi trombospondin-1, faktor penghambat.

Peraturan Angiogenesis dan Metastase

Regulasi (keseimbangan faktor pengaktif dan penghambat) angiogenesis dapat membantu menjelaskan mengapa kanker lebih mungkin menyebar ke beberapa jaringan (seperti tulang, hati, atau paru-paru) daripada yang lain. Beberapa jaringan menghasilkan lebih banyak faktor penghambat daripada yang lain.

Jenis Angiogenesis

Ada dua jenis utama angiogenesis (ada juga jenis yang kurang umum yang tidak dibahas di sini):

• Angiogenesis yang tumbuh: Angiogenesis yang tumbuh adalah bentuk angiogenesis yang paling baik dipahami dan menggambarkan bagaimana pembuluh darah baru pada dasarnya tumbuh dari pembuluh yang ada, seperti pertumbuhan cabang pohon saat ukuran pohon bertambah.
• Angiogenesis Pemisahan: Juga disebut angiogenesis intusceptive, angiogenesis pemisahan pertama kali dijelaskan pada tahun 1986

Penting untuk dicatat bahwa ketika angiogenesis dipicu oleh hipoksia (seperti pada kanker), pembuluh darah yang diproduksi tidak "normal" melainkan secara struktural tidak normal sehingga tidak merata di tumor, dan bahkan kemudian, aliran darah dapat menjadi tidak rata dan tidak konsisten.

Angiogenesis dan Pengobatan Kanker

Mengatasi angiogenesis dapat berperan dalam pengobatan melalui penggunaan penghambat angiogenesis, tetapi penting untuk dicatat bahwa angiogenesis juga dapat memengaruhi pengobatan lain. Misalnya, pembentukan pembuluh darah baru (karena berbeda dari pembuluh darah normal) dapat mengganggu kemampuan obat kemoterapi untuk mencapai tumor.

Inhibitor Angiogenesis

Inhibitor angiogenesis (obat anti angiogenesis) adalah obat yang menghalangi kemampuan tumor untuk membentuk pembuluh darah baru, dan karenanya, tumbuh dan menyebar. Obat-obatan ini dapat mengganggu proses angiogenesis di beberapa titik berbeda. Beberapa obat ini menghambat angiogenesis dengan mengikat langsung ke VEGF (faktor pertumbuhan endotel vaskular) sehingga tidak dapat lagi mengirimkan sinyal yang merangsang proses tersebut. Obat lain bekerja di tempat yang berbeda dalam prosesnya. Karena mereka secara khusus menargetkan jalur yang terlibat dalam pertumbuhan kanker, mereka disebut sebagai terapi bertarget.

Tidak seperti banyak obat kanker, obat ini terkadang dapat bekerja di berbagai jenis kanker. Selain itu, mungkin ada sedikit kekhawatiran tentang resistensi yang berkembang seperti halnya dengan begitu banyak perawatan yang tersedia saat ini. Konon, sel normal di dekat tumor (lingkungan mikro tumor) dapat mengganggu efeknya dengan menghasilkan protein yang memungkinkan angiogenesis berlanjut, dan diperkirakan bahwa gangguan ini setidaknya sebagian bertanggung jawab atas keefektifan obat yang lebih rendah pada manusia dibandingkan dengan apa yang telah dilihat di lab.

Beberapa obat dan kanker yang saat ini tersedia yang kadang-kadang digunakan termasuk:

• Affinitor atau Zortress (everolimus): kanker payudara metastatik, tumor neuroendokrin (pankreas atau PNET), kanker ginjal, astrositoma sel raksasa subependymal (tumor otak jinak)
• Avastin (bevacizumab): Kanker paru-paru, kanker ginjal, dan kanker kolorektal.
• Caprelsa (vandetanib): kanker tiroid (meduler)
• Cometriq (cabozantinib): Kanker ginjal, kanker tiroid meduler
• Cyramza (ramucirumab): kanker perut, kanker kolorektal, kanker paru-paru
• Inlyta (axitinib): Kanker ginjal
• Lenvima (lenvatinib mesylate)
• Nexavar (sorafenib): Kanker ginjal, kanker hati, kanker tiroid
• Revlimid (lenalidomide): Multiple myeloma, limfoma sel mantel
• Stivarga (regorafenib): Tumor stroma gastrointestinal, kanker kolorektal
• Sutent (sunitinib): Kanker ginjal, tumor neuroendokrin pankreas, tumor stroma gastrointestinal
• Synovir atau Thalomid (thalidomide): Multiple myeloma
• Suara (pazopanib): Sarkoma jaringan lunak, kanker ginjal
• Zaltrap (ziv-afibercept): Kanker kolektal

Angiogenesis dalam Kombinasi dengan Perawatan Kanker Lain

Penghambat angiogenesis biasanya paling efektif bila dikombinasikan dengan perawatan lain seperti kemoterapi. Alasan hal ini dilakukan lebih mudah dipahami dengan melihat mekanisme kerja penghambat angiogenesis. Penghambat angiogenesis tidak membunuh sel kanker, tetapi hanya bekerja untuk mencegahnya tumbuh lebih besar dan menyebar (bermetastasis). Oleh karena itu, untuk menyingkirkan tumor, perawatan lain perlu digabungkan dengan obat-obatan ini.

Efek samping

Angiogenesis memiliki efek samping yang umum seperti kelelahan, diare, penyembuhan luka yang buruk, dan hipotiroidisme, tetapi terkadang dapat menyebabkan reaksi merugikan yang serius juga. Beberapa di antaranya adalah:

• Pendarahan
• Gumpalan darah
• Tekanan darah tinggi
• Gagal jantung
• Perforasi saluran pencernaan
• Sindrom leukoencephalopati reversibel posterior, suatu kondisi otak yang dapat menyebabkan sakit kepala, kebingungan, kehilangan penglihatan, dan kejang

Diet Antiangiogenik

Peran makanan anti-angiogenik (makanan yang memiliki komponen yang menghambat angiogenesis) dalam pengobatan kanker tidak diketahui pada manusia, meskipun penelitian pra-klinis (penelitian di laboratorium dan pada hewan) menunjukkan bahwa diet dapat berperan.Namun, ketika berbicara tentang diet, penting untuk menekankan bahwa diet antiangiogenik - bahkan jika ditemukan di masa depan untuk membantu mengobati kanker - bukanlah pengganti untuk perawatan kanker standar.

Konon, banyak makanan yang dapat diklasifikasikan sebagai antiangiogenik adalah bagian dari diet sehat yang direkomendasikan oleh sebagian besar ahli onkologi. Beberapa makanan ini antara lain:

• Sayuran silangan: Brokoli, kembang kol, kangkung, kubis brussel, lobak
• Makanan jeruk: Jeruk, lemon, grapefruit
• Bumbu: Bawang putih, peterseli, kunyit, pala
• Berries: Raspberry, blueberry, blackberry, stroberi

Studi yang mengamati peran makanan tertentu dalam kesehatan dan penyakit telah bercampur aduk dan terkadang mengecewakan, dan tampaknya pola makan yang kaya akan berbagai makanan yang mengandung fitokimia berbeda (bahan kimia nabati) adalah kuncinya. Untuk alasan ini, American Institute for Cancer Research merekomendasikan makan "pelangi" makanan setiap hari. Diet Mediterania telah dikaitkan dengan risiko kematian yang lebih rendah secara keseluruhan, dan sebuah studi tahun 2019 menemukan bahwa diet Mediterania sangat kaya akan makanan antiangiogenik.

Makanan Yang Dapat Membantu Melawan Kanker Paru-Paru

Angiogenesis dalam Kondisi Kesehatan Lainnya

Angiogenesis berperan tidak hanya dalam kanker, tetapi dalam banyak kondisi kesehatan. Angiogenesis tidak teregulasi penting dalam:

• Aterosklerosis
• Retinopati diabetik
• Degenerasi makula terkait usia
• Beberapa kondisi autoimun, seperti rheumatoid arthritis dan psoriasis

Sama seperti pengobatan untuk menghentikan atau mengurangi angiogenesis telah terbukti efektif dalam mengobati beberapa kanker dan dapat membantu beberapa penyakit mata dan kondisi autoimun, menemukan cara untuk merangsang angiogenesis terbukti dapat membantu dalam penyakit jantung iskemik (penyakit jantung karena kurangnya aliran darah di arteri koroner), ulkus kulit pada penderita diabetes, penyakit pembuluh darah perifer, dan dalam mempercepat penyembuhan luka.

Sebuah Kata Dari Sangat Baik

Penelitian angiogenesis pada kanker sangat penting karena berperan dalam pertumbuhan dan penyebarannya semua jenis kanker serta penyakit lainnya. Karena proses tersebut memerlukan rekrutmen sel normal di dekat tumor, penelitian yang sekarang mengamati lingkungan mikro jaringan diharapkan akan menjelaskan lebih lanjut mengapa penghambatan angiogenesis, hingga saat ini, telah menyebabkan respons yang kurang optimal dalam pengobatan kanker.