Isi
- Dasar
- Kanker Ovarium Herediter
- Mutasi Non-BRCA Yang Berhubungan Dengan Kanker Ovarium
- Implikasi Pengobatan Mutasi Gen BRCA dan Non-BRCA
- Pengujian dan Konseling Genetik
Menyadari adanya mutasi gen (baik BRCA maupun non-BRCA) yang meningkatkan risiko kanker ovarium juga dapat membantu wanita yang tidak mengidap penyakit tersebut, sehingga mereka memiliki pilihan pencegahan primer atau sekunder. Faktanya, beberapa peneliti percaya akan hal itu semua wanita harus diuji dan bahwa itu hemat biaya-bahkan bagi mereka yang tidak memiliki riwayat keluarga kanker ovarium atau payudara.
Kami akan melihat beberapa mutasi gen non-BRCA yang dikaitkan dengan kanker ovarium, seberapa umum mereka, seberapa besar meningkatkan risiko (bila diketahui), dan bagaimana menjadi pembawa salah satu perubahan gen ini meningkatkan risiko.
Mendefinisikan Istilah
Saat membahas ovarium familial dan / atau kanker payudara, penting untuk mendefinisikan beberapa istilah. Istilah kanker ovarium "sporadis" mengacu pada kanker yang tidak dianggap turun-temurun.
Sebaliknya, kanker ovarium keturunan atau familial mengacu pada kanker ovarium yang terjadi pada wanita yang memiliki kecenderungan genetik. Ini tidak selalu berarti bahwa mutasi gen tertentu dapat ditemukan. Sepertinya ada banyak perubahan atau kombinasi gen yang mempengaruhi risiko yang masih harus ditemukan. Jika seseorang memiliki riwayat keluarga ovarium (dan / atau kanker payudara) yang kuat, kanker dapat dianggap familial meskipun mutasi spesifik tidak dapat diidentifikasi.
Penting juga untuk dicatat sebelumnya bahwa mutasi gen yang berbeda (atau perubahan) menimbulkan risiko yang berbeda. Beberapa mutasi dapat meningkatkan risiko secara signifikan, sementara yang lain hanya sedikit meningkatkan risiko. Ini disebut sebagai "penetrasi".
Istilah membingungkan lainnya yang mungkin Anda temui adalah "tipe liar BRCA" atau gen "tipe liar" lainnya. Ini hanya mengacu pada gen yang tidak membawa tumor tertentu.
Ada berbagai jenis pengujian genetik juga, tetapi sangat penting untuk menunjukkan bahwa pengujian genetik di rumah tidak cukup untuk menyingkirkan mutasi gen yang meningkatkan risiko ovarium atau kanker payudara.
Dasar
Kanker ovarium terjadi pada kira-kira satu dari 75 wanita; wanita memiliki risiko seumur hidup terkena penyakit sebesar 1,6%. Ketika berbicara tentang kanker ovarium, penting untuk dicatat bahwa ini termasuk kanker ovarium, kanker tuba falopi, dan kanker peritoneal primer, dan pada kenyataannya, diperkirakan sebagian besar kanker ovarium epitelial berasal dari tuba falopi.
Ada berbagai jenis kanker ovarium juga, dan jenis tumor tertentu mungkin penting saat mempertimbangkan risiko genetik:
- Tumor ovarium epitel: Ini menyumbang 85% hingga 90% dari kanker ovarium, dan selanjutnya dipecah menjadi tumor musinosa (paling umum), endometroid, dan serosa.
- Tumor stroma: Tumor ini bisa jinak atau ganas dan terjadi di jaringan yang mendukung ovarium. Contohnya termasuk tumor Sertoli-Leydig dan tumor sel granulosa.
- Tumor sel germinal: Tumor ini hanya menyumbang 3% dari kanker ovarium, tetapi merupakan jenis yang paling umum ditemukan pada anak-anak dan wanita muda. Contohnya termasuk teratoma imatur, disgerminoma, dan tumor sinus endodermal.
- Kanker sel kecil ovarium: Tumor langka ini hanya bertanggung jawab atas sekitar 1 dari 1000 kanker ovarium.
Sebagian besar mutasi yang dibahas di bawah ini terkait dengan kanker ovarium epitel, meskipun beberapa, misalnya mutasi STK11, dapat dikaitkan dengan tumor stroma.
Pentingnya
Kanker ovarium telah disebut sebagai "silent killer" karena sering terjadi pada stadium lanjut sebelum gejala menjadi jelas dan didiagnosis. Saat ini penyakit ini merupakan penyebab paling umum kelima dari kematian terkait kanker pada wanita
Persentase Kanker Ovarium yang Dianggap Turunit
Persentase pasti dari kanker ovarium yang dianggap turun-temurun bervariasi menurut penelitian dengan kisaran 5% hingga 20%. Namun, tampaknya ujung yang lebih tinggi dari kisaran ini (20%, atau bahkan lebih) mungkin paling akurat, dan ini dapat meningkat lebih jauh di masa depan seiring kemajuan lebih lanjut yang dibuat. Persentase kanker ovarium yang dianggap keturunan juga bervariasi menurut geografi.
Dari kanker ovarium herediter, jumlah akibat mutasi BRCA saja juga bervariasi menurut penelitian.
Mempelajari Predisposisi Genetik pada Kanker Ovarium
Seperti yang telah dicatat, ada banyak yang tidak diketahui mengenai frekuensi pasti dari mutasi gen pada kanker ovarium, dan ada banyak alasan untuk ini. Kemampuan untuk melihat seluruh genom (sekuensing exome utuh) baru saja terjadi. Selain itu, tidak semua orang diuji mutasi.
Bagaimana Kanker Ovarium Berkembang
Kanker ovarium dimulai ketika serangkaian mutasi gen memunculkan sel (sel kanker) yang tumbuh di luar kendali. Ini biasanya termasuk mutasi pada kedua onkogen, gen yang mengkode protein yang mengontrol pertumbuhan sel, dan gen penekan tumor, gen yang mengkode protein yang memperbaiki DNA yang rusak atau menyingkirkan sel abnormal yang tidak dapat diperbaiki (jadi sel tidak terus bertahan dan menjadi sel kanker).
Sel Kanker vs. Sel Normal: Apa Perbedaannya?Mutasi Somatik vs. Germline
Membedakan antara mutasi somatik (didapat) dan germline (diturunkan) sangat penting, terutama dengan munculnya terapi yang ditargetkan untuk kanker ovarium.
Mutasi Germline (Herediter)
Mutasi germline bersifat turun-temurun dan dapat diturunkan dari orang tua kepada keturunannya. Mereka ada di setiap sel tubuh. Mutasi gen ini bisa dominan autosomal (seperti BRCA) atau resesif autosom. Dengan gen dominan autosom, hanya satu gen yang perlu dimutasi untuk meningkatkan risiko kanker.
Mutasi gen sendiri tidak sebab kanker, tetapi justru meningkatkan risiko atau memberikan kecenderungan genetik. Ini lebih mudah untuk dipahami dengan mencatat bahwa banyak dari mutasi ini terjadi pada gen penekan tumor. Ketika protein yang dihasilkan oleh gen ini tidak berfungsi dengan baik, yaitu tidak memperbaiki atau menghilangkan sel yang rusak, sel tersebut dapat berkembang menjadi sel kanker. Dalam hal ini, file kesempatan kanker berkembang lebih tinggi.
Gen kanker keturunan tidak secara langsung sebab kanker. Apa yang diwarisi adalah kecenderungan untuk berkembang kanker.
Tidak semua risiko genetik mungkin terkait dengan mutasi atau perubahan gen tertentu. Kombinasi gen atau interaksi antara gen umum yang berbeda juga dapat menyebabkan risiko yang lebih besar. Studi yang dikenal sebagai studi asosiasi genom telah mengidentifikasi lokus yang terkait dengan kanker ovarium.
Mutasi Somatik (Diperoleh)
Paling mutasi yang terlibat dalam kanker ovarium (setidaknya menurut pemikiran saat ini) terjadi setelah lahir (mutasi somatik), atau setidaknya setelah pembuahan. Mutasi ini adalah mutasi yang sering Anda dengar ketika seseorang melakukan pengujian pada tumor mereka untuk menentukan apakah terapi yang ditargetkan mungkin efektif untuk kanker mereka.
Ini sederhana, dan mutasi germline dapat mempengaruhi pengobatan, fokus artikel ini.
Mutasi Gen Herediter (Germline) vs. Acquired (Somatic) pada KankerKanker Ovarium Herediter
Tidak semua orang yang menderita kanker ovarium keturunan memiliki mutasi yang diketahui atau bahkan riwayat penyakit dalam keluarga. Kanker ovarium dapat dengan mudah diturunkan jika tidak ada anggota keluarga yang menderita kanker ovarium atau payudara, dan mutasi sering ditemukan jika tidak diharapkan. Konon, beberapa wanita lebih mungkin menderita kanker ovarium herediter daripada yang lain.
Peluang Bahwa Kanker Ovarium Adalah Turunan
Kanker ovarium lebih cenderung turun-temurun ketika:
- Kanker ovarium epitel didiagnosis pada wanita yang lebih muda
- Seorang wanita memiliki riwayat keluarga kanker ovarium, payudara, atau usus besar
Payudara Herediter dan Kanker Ovarium
Kanker ovarium dan kanker payudara sering dikaitkan bersama di bawah judul "payudara herediter dan kanker ovarium". Meskipun banyak mutasi herediter meningkatkan risiko keduanya, mutasi dapat terjadi pada derajat yang berbeda. Dan beberapa mutasi yang terkait dengan kanker ovarium tidak terkait dengan kanker payudara, begitu pula sebaliknya.
Beberapa mutasi yang terkait dengan kanker ovarium yang tampaknya tidak meningkatkan risiko kanker payudara termasuk di RAD51C, RAD51D, BRIP1, MSH2, dan PMS2.
Mutasi BARD1 dikaitkan dengan kanker payudara, tetapi tampaknya tidak terkait dengan kanker ovarium, setidaknya dalam satu penelitian.
Mutasi Gen Non-BRCA Yang Meningkatkan Risiko Kanker PayudaraMendefinisikan Penetrance
Tidak semua mutasi atau perubahan gen yang terkait dengan kanker ovarium memberikan risiko yang sama. Risiko terkait mutasi atau penetrasi lebih mudah dipahami dengan membicarakan mutasi BRCA. Mutasi BRCA dianggap ada tinggi penetrance, artinya kehadiran mutasi dikaitkan dengan peningkatan risiko yang signifikan. Memiliki mutasi BRCA1 dikaitkan dengan risiko seumur hidup terkena kanker ovarium sebesar 40% hingga 60%, sedangkan yang terkait dengan mutasi BRCA2 adalah 20% hingga 35%. Beberapa mutasi hanya meningkatkan risiko pada tingkat kecil, katakanlah, risiko seumur hidup sebesar 4%.
Penetrasi dengan mutasi tertentu penting untuk perawatan pencegahan. Salpingo-ooforektomi preventif (pengangkatan ovarium dan saluran tuba) mungkin merupakan pilihan yang baik bila terdapat risiko tinggi berkembangnya kanker (seperti dengan mutasi BRCA1). Sebaliknya, jika mutasi hanya menggandakan risiko kanker ovarium (dua kali lipat dari rata-rata kejadian 1,6%), risiko yang terkait dengan pembedahan (dan kurangnya estrogen pada dewasa muda) dapat dengan mudah melebihi potensi manfaatnya.
Mutasi Non-BRCA Yang Berhubungan Dengan Kanker Ovarium
Mutasi non-BRCA sangat penting dalam kanker ovarium, karena wanita yang membawa salah satu mutasi ini mungkin memiliki risiko lebih besar terkena penyakit ini daripada seseorang yang memiliki riwayat keluarga kanker ovarium yang kuat. Pada wanita yang sudah menderita kanker ovarium, mengetahui bahwa salah satu mutasi ini hadir dapat memengaruhi pilihan pengobatan.
Insiden Mutasi Gen Non-BRCA pada Kanker Ovarium
Sains masih muda, tetapi para peneliti telah menemukan bahwa mutasi pada 11 gen berhubungan dengan peningkatan risiko kanker ovarium secara signifikan. Ini termasuk:
- ATM ATAU 1,69
- BRCA1
- BRCA2
- BRIP1
- MLH1
- MSH6
- NBN
- RAD51C
- RAD51D
- STK11: risiko 40 kali ATAU 41,9
- (Ada sedikit peningkatan risiko terkait dengan mutasi PALB2, tetapi ini perlu studi lebih lanjut)
Risiko terkena kanker ovarium jika Anda memiliki salah satu dari mutasi ini (penetrasi) paling tinggi dengan mutasi STK11 (risiko rata-rata 41,9 kali), dan paling rendah dengan mutasi ATM (meskipun mutasi ATM relatif umum).
Sindrom Lynch
Beberapa di antaranya adalah gen kerentanan sindrom Lynch, termasuk mutasi pada MLH1, MSH2 (paling umum dengan kanker ovarium), dan MSH6. Secara keseluruhan, sindrom Lynch diperkirakan menyebabkan 10% hingga 15% kanker ovarium herediter.
MSH6
Mutasi pada MSH6 dianggap sebagai mutasi "risiko sedang", dan dikaitkan lebih kuat dengan kanker ovarium daripada kanker payudara. Risiko kanker ovarium adalah 4,16 kali normal, dan mutasi tersebut dikaitkan dengan diagnosis kanker ovarium epitel pada usia muda. (Itu juga terkait dengan kanker payudara lobular invasif onset dini).
ATM
Mutasi gen ATM relatif umum, ditemukan pada sekitar 1 dari 200 orang, dan tampaknya meningkatkan risiko kanker ovarium sekitar 2,85 kali lipat. Mutasi ATM juga dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker payudara. Frekuensi mutasi ini adalah salah satu contoh yang mendorong beberapa peneliti untuk merekomendasikan skrining pada semua wanita, karena banyak orang yang membawa mutasi (dan berisiko terkena kanker ovarium) tidak memiliki riwayat penyakit dalam keluarga.
RAD51C dan RAD51D
Mutasi RAD51C dan RAD51D jarang terjadi, dan peningkatan risiko yang tepat tidak dapat ditentukan dalam studi JAMA.
BRIP1
BRIP1 adalah gen penekan tumor, dan mutasi pada BRIP1 diperkirakan terjadi pada sekitar 1 dari 2000 wanita. Ini terkait dengan kanker payudara awal tetapi temuan dengan kanker ovarium beragam. Dalam studi penetrasi, risiko rata-rata kanker ovarium 2,6 kali lipat.
TP53
Sindrom Li-Fraumeni adalah sindrom langka yang berhubungan dengan mutasi germline pada TP53. Ini terkait dengan kanker ovarium usia dini dengan peningkatan risiko 18,5 kali lipat, serta banyak kanker lainnya.
STK11
Sebagaimana dicatat, mutasi STK11 dikaitkan dengan risiko tertinggi. Selain kanker ovarium epitel, mutasi ini juga dapat meningkatkan risiko tumor stroma.
Implikasi Pengobatan Mutasi Gen BRCA dan Non-BRCA
Bagi mereka yang menderita kanker ovarium, menentukan apakah ada mutasi gen BRCA atau non-BRCA dapat memengaruhi pengobatan kanker ovarium, karena tumor yang menyimpan mutasi ini mungkin berperilaku berbeda.
Misalnya, penghambat PARP (tiga di antaranya sekarang disetujui untuk kanker ovarium pada wanita dengan mutasi BRCA) tampaknya sangat efektif ketika mutasi BRCA (dan kemungkinan beberapa lainnya) hadir. Selain itu, wanita yang memiliki mutasi gen BRCA cenderung merespons lebih baik terhadap kemoterapi berbasis platinum dan mungkin memiliki lebih sedikit efek samping.
Mengapa Kanker Ovarium yang Menyimpan Mutasi Turun Menanggapi Pengobatan yang Berbeda
Sebagian besar mutasi non-BRCA yang terkait dengan kanker ovarium ditemukan dalam gen penekan tumor. Mirip dengan protein yang dikodekan oleh gen BRCA, protein yang dihasilkan oleh gen ini sering kali menghasilkan sel yang tidak dapat memperbaiki DNA mereka dengan baik. Hal ini tentunya dapat mempengaruhi risiko berkembangnya kanker ovarium, tetapi juga pengobatannya.
Penghambat PARP
Protein yang dikenal sebagai poli (ADP-ribosa) polimerase (PARP) digunakan oleh sel dalam proses perbaikan DNA. Pada tumor yang memiliki mutasi pada gen penekan tumor (gen perbaikan DNA) seperti BRCA, penghambatan PARP menyebabkan kematian sel kanker dengan menghilangkan dua metode perbaikan.
(Mutasi BRCA menyebabkan sel tidak dapat memperbaiki kerusakan untai ganda dalam DNA dan PARP inhibitor membuat sel tidak dapat memperbaiki kerusakan untai tunggal.)
Penghambat PARP yang saat ini disetujui untuk kanker ovarium pada wanita dengan mutasi BRCA meliputi:
- Lynparza (laparib)
- Zejula (niraparib)
- Rubraca (rucaparib)
Pengujian dan Konseling Genetik
Tes genetik, serta konseling genetik bagi mereka yang tidak memiliki mutasi yang terlihat, penting untuk pengobatan dan pencegahan kanker ovarium.
Alasan Menguji Wanita Dengan Kanker Ovarium
Setiap wanita yang telah didiagnosis dengan kanker ovarium harus memilikinya multigen pengujian-pengujian untuk mencari mutasi BRCA dan non-BRCA. Ini termasuk wanita dengan dan tanpa riwayat keluarga, karena pengujian hanya mereka yang memiliki riwayat keluarga akan kehilangan setengah dari wanita yang membawa mutasi ini. Pengurutan generasi berikutnya telah turun drastis harga, dan bertentangan dengan keyakinan bahwa mengetahui mutasi dapat menurunkan kualitas hidup, tampaknya tidak demikian.
Alasan untuk memasukkan:
- Untuk memandu pengobatan: Mengetahui mutasi tidak hanya menunjukkan siapa yang mungkin menanggapi inhibitor PARP, tetapi juga memprediksi kepekaan terhadap beberapa obat kemoterapi.
- Untuk memberi manfaat bagi anggota keluarga: Jika Anda memiliki mutasi turun-temurun, Anda dapat memberi tahu anggota keluarga lain sehingga mereka dapat mempertimbangkan opsi untuk pencegahan (skrining) primer atau sekunder.
- Untuk menilai risiko Anda terkena kanker lain: Beberapa mutasi tidak hanya meningkatkan risiko kanker ovarium, tetapi yang lainnya. Misalnya, mutasi gen BRCA2 tidak hanya dikaitkan dengan kanker ovarium, tetapi juga kanker payudara, kanker pankreas, kanker prostat, dan lainnya. Tidak jarang orang mengidap kanker primer kedua (kanker kedua yang tidak terkait), dan dalam beberapa kasus, orang lebih mungkin meninggal karena diagnosis primer kedua daripada diagnosis awal mereka.
Di masa lalu, hanya wanita dengan riwayat keluarga kanker ovarium yang dirujuk untuk pengujian, tetapi tampaknya hal ini akan kehilangan lebih dari 40% wanita dengan mutasi BRCA saja.
National Comprehensive Cancer Network (NCCN) menyatakan bahwa setiap wanita (terlepas dari riwayat keluarga) yang telah didiagnosis dengan kanker ovarium epitelial, kanker tuba falopi, atau kanker peritoneal primer harus menerima konseling genetik dan mempertimbangkan pengujian BRCA. Berdasarkan temuan baru-baru ini, kemungkinan hal ini juga mencakup pengujian mutasi terkait kanker ovarium lainnya.
Menyaring Setiap Orang Hemat Biaya dan Menyelamatkan Nyawa
Tidak hanya setiap orang yang telah didiagnosis dengan kanker ovarium harus diskrining, tetapi baru-baru ini terbukti hemat biaya untuk menyaring semua wanita, termasuk mereka yang tidak memiliki riwayat keluarga kanker. Skrining setiap orang (pengujian populasi) di atas usia 30 tahun untuk mengetahui mutasi pada BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, BRIP1, dan PALB2 saja tidak hanya akan mengurangi biaya dalam sistem perawatan kesehatan yang tegang, menurut penelitian ini, tetapi juga akan mencegah ribuan ovarium dan kanker payudara di AS
Risiko Kanker: Ketahui Cetak Biru Genetik AndaPencegahan Primer dan Sekunder pada Korban Kanker Ovarium
Bagi mereka yang menderita kanker ovarium, menemukan adanya mutasi (BRCA atau non-BRCA) dapat memengaruhi skrining untuk kanker lain seperti kanker payudara. Ada pedoman yang dapat Anda diskusikan dengan dokter Anda.
Sebuah Kata Dari Sangat Baik
Pengujian genetik untuk mutasi gen non-BRCA selain mutasi BRCA harus dipertimbangkan semua orang dengan kanker ovarium. Hasilnya mungkin tidak hanya memengaruhi pilihan perawatan Anda saat ini, tetapi juga dapat memberikan panduan dalam tindakan untuk mengurangi risiko kanker lain yang terkait dengan mutasi. Selain itu, pengujian dapat memberikan informasi penting kepada anggota keluarga Anda yang pada akhirnya dapat mengurangi risiko terkena kanker itu sendiri (atau setidaknya menemukan kanker pada tahap awal).
Ada banyak hal yang harus dipelajari, dan sains seputar mutasi non-BRCA masih dalam tahap awal. Jika Anda mengetahui Anda memiliki salah satu mutasi ini, penting untuk menemukan dokter yang berpengetahuan dan berpengalaman dengan pasien dengan mutasi khusus Anda. Mencari orang lain yang memiliki mutasi Anda dalam komunitas kanker online tidak hanya dapat memberikan dukungan Anda (tidak ada yang seperti berbicara dengan seseorang yang telah "pernah ke sana"), tetapi sering kali merupakan cara terbaik untuk tetap mengikuti penelitian terbaru. Karena standar tidak diterapkan seperti mutasi BRCA, Anda mungkin ingin mempertimbangkan uji klinis. Yang terpenting, jadilah penasihat Anda sendiri dalam perawatan kanker Anda dan ajukan pertanyaan yang cukup sehingga Anda yakin Anda berada di jalur yang benar.
Bagaimana Mengadvokasi Diri Anda sebagai Penderita Kanker- Bagikan
- Balik
- Surel
- Teks