Isi
- Bagaimana HIV Menghambat Perkembangan Vaksin
- Hambatan untuk Diatasi
- Merangsang Antibodi yang Menetralkan Secara Luas
- Memulihkan Integritas Kekebalan Tubuh
- Menendang dan Membunuh HIV Laten
Dalam beberapa hal, ini adalah penilaian yang adil, mengingat kami belum melihat kandidat vaksin yang layak. Di sisi lain, para ilmuwan, pada kenyataannya, telah membuat langkah besar dalam beberapa tahun terakhir, memperoleh wawasan yang lebih luas tentang dinamika kompleks infeksi HIV dan tanggapan tubuh terhadap infeksi tersebut. Begitu menggetarkan kemajuan-kemajuan ini sehingga beberapa orang sekarang percaya bahwa vaksin mungkin dimungkinkan dalam 15 tahun ke depan (di antaranya, peraih Hadiah Nobel dan rekan penemu HIV Françoise Barré-Sinoussi).
Apakah vaksin semacam itu akan terjangkau, aman, dan mudah untuk diberikan dan didistribusikan ke populasi di seluruh dunia masih harus dilihat. Tetapi apa yang kita tahu pasti adalah bahwa sejumlah hambatan utama perlu diselesaikan jika ada kandidat seperti itu yang akan melampaui tahap pembuktian konsep.
Bagaimana HIV Menghambat Perkembangan Vaksin
Dari sudut pandang paling mendasar, upaya pengembangan vaksin HIV terhambat oleh keragaman genetik virus itu sendiri. Siklus replikasi HIV tidak hanya cepat (sedikit lebih dari 24 jam) tetapi rentan terhadap kesalahan yang sering terjadi, menghasilkan salinan dirinya yang bermutasi yang bergabung kembali menjadi strain baru saat virus ditularkan dari orang ke orang. Mengembangkan satu vaksin yang mampu membasmi lebih dari 60 strain dominan serta banyaknya strain rekombinan - dan pada tingkat global - menjadi semakin menantang ketika vaksin konvensional hanya dapat melindungi dari strain virus dalam jumlah terbatas.
Kedua, memerangi HIV membutuhkan tanggapan yang kuat dari sistem kekebalan, dan ini lagi ketika sistem gagal. Secara tradisional, sel darah putih khusus yang disebut sel T CD4 memulai respons dengan memberi sinyal pada sel pembunuh ke tempat infeksi. Ironisnya, sel-sel inilah yang menjadi target HIV untuk infeksi. Dengan demikian, HIV menggoyahkan kemampuan tubuh untuk mempertahankan diri karena populasi CD4 secara sistematis habis, yang pada akhirnya mengakibatkan kerusakan pertahanan yang disebut kelelahan kekebalan.
Terakhir, pemberantasan HIV digagalkan oleh kemampuan virus untuk bersembunyi dari pertahanan kekebalan tubuh. Segera setelah infeksi, sementara HIV lain bersirkulasi dengan bebas di aliran darah, sebagian virus (disebut provirus) menancapkan dirinya di tempat perlindungan seluler tersembunyi (disebut reservoir laten). Begitu berada di dalam sel ini, HIV terlindung dari deteksi.
Alih-alih menginfeksi dan membunuh sel inang, HIV laten membelah bersama inang dengan materi genetik utuh. Ini berarti bahwa meskipun HIV yang beredar bebas dibunuh, HIV yang "tersembunyi" berpotensi untuk aktif kembali dan memulai infeksi baru.
Hambatan untuk Diatasi
Menjadi jelas dalam beberapa tahun terakhir bahwa mengatasi hambatan ini akan membutuhkan strategi multi-cabang dan bahwa satu pendekatan tidak akan mungkin mencapai tujuan yang diperlukan untuk mengembangkan vaksin sterilisasi.
Oleh karena itu, komponen utama dari strategi ini harus membahas:
- Cara untuk menetralkan banyak strain genetik HIV
- Cara untuk menginduksi respon imun yang tepat yang diperlukan untuk perlindungan
- Cara menjaga keutuhan sistem imun
- Cara untuk membersihkan dan membunuh virus laten
Kemajuan sedang dibuat untuk banyak dari strategi yang diusulkan ini, dengan berbagai tingkat efektivitas dan keberhasilan, dan secara kasar dapat didefinisikan sebagai berikut:
Merangsang Antibodi yang Menetralkan Secara Luas
Di antara orang yang hidup dengan HIV, ada sebagian orang yang dikenal sebagai pengontrol elit (EC) yang tampaknya memiliki resistansi alami terhadap HIV. Dalam beberapa tahun terakhir, para ilmuwan mulai mengidentifikasi mutasi genetik spesifik yang mereka yakini memberikan respons alami dan protektif ini. Diantaranya adalah bagian dari protein pertahanan khusus yang dikenal sebagai antibodi penetralisir luas (atau bNAbs).
Antibodi melindungi tubuh dari agen penyebab penyakit tertentu (patogen). Sebagian besar adalah antibodi penawar non-luas, artinya mereka hanya membunuh satu atau beberapa jenis patogen.
Beberapa bNAb yang baru-baru ini ditemukan memiliki kemampuan untuk membunuh spektrum varian HIV yang luas - hingga 95 persen dalam beberapa kasus - sehingga membatasi kemampuan virus untuk menginfeksi dan menyebar.
Sampai saat ini, para ilmuwan belum mengidentifikasi cara yang efektif untuk mendorong respons bNAb ke tingkat yang mungkin dianggap protektif, dan respons semacam itu kemungkinan akan memakan waktu berbulan-bulan atau bahkan bertahun-tahun untuk berkembang. Masalah rumit lebih jauh lagi adalah kenyataan bahwa kita belum tahu apakah rangsangan dari bNAb ini mungkin berbahaya - apakah mereka mungkin bertindak melawan sel-sel tubuh sendiri dan meniadakan manfaat yang mungkin didapat dari pengobatan.
Dengan demikian, banyak fokus ditempatkan pada inokulasi langsung bNAb ke orang dengan infeksi HIV. Salah satu bNAb, yang dikenal sebagai 3BNC117, tampaknya tidak hanya memblokir infeksi sel baru tetapi juga membersihkan sel yang terinfeksi HIV. Pendekatan semacam itu suatu hari nanti mungkin memungkinkan adanya pendekatan alternatif atau pelengkap untuk terapi bagi orang yang sudah terinfeksi virus.
Memulihkan Integritas Kekebalan Tubuh
Bahkan jika para ilmuwan mampu secara efektif menginduksi produksi bnAbs, hal itu kemungkinan akan membutuhkan respon imun yang kuat. Ini dianggap sebagai tantangan besar karena HIV sendiri menyebabkan penurunan kekebalan dengan secara aktif membunuh sel T CD4 "penolong".
Lebih lanjut, kemampuan tubuh untuk melawan HIV dengan apa yang disebut sel T CD8 "pembunuh" secara bertahap berkurang seiring waktu karena tubuh mengalami apa yang disebut kelelahan kekebalan. Selama infeksi kronis, sistem kekebalan akan terus mengatur dirinya sendiri untuk memastikan bahwa ia tidak terlalu terstimulasi (menyebabkan penyakit autoimun) atau tidak terstimulasi (memungkinkan patogen menyebar tanpa hambatan).
Khususnya selama infeksi HIV jangka panjang, kurangnya aktivasi dapat terjadi karena sel CD4 secara progresif dimusnahkan dan tubuh menjadi kurang dapat mengidentifikasi patogen (situasi yang mirip dengan pasien dengan kanker). Ketika ini terjadi, sistem kekebalan secara tidak sengaja "mengerem" pada respons yang sesuai, membuatnya semakin tidak mampu mempertahankan dirinya sendiri.
Para ilmuwan di Emory University telah mulai mengeksplorasi penggunaan antibodi kloning yang disebut ipilimumab, yang mungkin dapat "melepaskan rem" dan menghidupkan kembali produksi sel-T CD8.
Salah satu penelitian yang diterima dengan lebih antusias, yang saat ini sedang dalam uji coba primata, melibatkan penggunaan "cangkang" yang cacat dari virus herpes umum yang disebut CMV, yang dimasukkan ke dalam fragmen SIV yang tidak menyebabkan penyakit (versi HIV primata) . Ketika subjek diinokulasi dengan CMV yang diubah secara genetik, tubuh merespons infeksi "tiruan" dengan mempercepat produksi sel T CD8 untuk melawan apa yang mereka yakini sebagai SIV.
Apa yang membuat model CMV sangat menarik adalah kenyataan bahwa virus herpes tidak dihilangkan dari tubuh, seperti virus flu, tetapi terus berkembang biak. Apakah ini memberikan perlindungan kekebalan jangka panjang masih harus ditentukan, tetapi ini memberikan bukti konsep yang menarik.
Menendang dan Membunuh HIV Laten
Salah satu hambatan terbesar untuk mengembangkan vaksin HIV adalah kecepatan virus untuk membentuk reservoir laten untuk menghindari deteksi kekebalan. Hal ini diyakini dapat terjadi dalam waktu empat jam dalam kasus penularan melalui seks anal - bergerak cepat dari tempat infeksi ke kelenjar getah bening - hingga empat hari pada jenis penularan seksual atau non-seksual lainnya.
Sampai saat ini, kami tidak sepenuhnya yakin seberapa luas atau besar reservoir ini atau potensinya untuk menyebabkan peningkatan virus (yaitu, kembalinya virus) pada mereka yang diyakini telah bersih dari infeksi.
Beberapa aspek penelitian yang paling agresif melibatkan apa yang disebut strategi "kick-kill", menggunakan agen perangsang yang dapat "menendang" HIV laten keluar dari persembunyiannya, sehingga memungkinkan agen atau strategi sekunder untuk "membunuh" virus yang baru terpajan.
Dalam hal ini, para ilmuwan telah berhasil menggunakan obat yang disebut inhibitor HDAC, yang secara tradisional digunakan untuk mengobati epilepsi dan gangguan mood. Sementara penelitian telah menunjukkan bahwa obat HDAC yang lebih baru mampu "membangunkan" virus yang tidak aktif, belum ada yang mampu membersihkan reservoir atau bahkan mengurangi ukurannya. Harapan saat ini disematkan pada penggunaan gabungan HDAC dan agen obat baru lainnya (termasuk PEP005, digunakan untuk mengobati jenis kanker kulit terkait matahari).
Yang lebih bermasalah, bagaimanapun, adalah kenyataan bahwa penghambat HDAC berpotensi menyebabkan toksisitas dan penekanan respon imun. Akibatnya, para ilmuwan juga melihat kelas obat, yang disebut agonis TLA, yang tampaknya dapat memacu tanggapan kekebalan daripada "mengeluarkan" virus dari persembunyiannya. Studi primata awal telah menjanjikan, dengan tidak hanya pengurangan terukur dari reservoir laten tetapi juga peningkatan yang signifikan dalam aktivasi sel "pembunuh" CD8.