Isi
Hyper-progression (atau hyperprogressi) adalah istilah yang digunakan untuk menggambarkan percepatan (lebih cepat dari yang diharapkan) pertumbuhan atau perkembangan kanker setelah pengobatan dimulai. Meskipun jarang terlihat di masa lalu dengan terapi lain, hiperprogresi menjadi lebih umum dengan penambahan obat imunoterapi untuk mengobati beberapa kanker stadium lanjut.Obat-obatan seperti Opdivo (nivolumab) dan Keytruda (pembrolizumab) terkadang dapat menyebabkan respons yang tahan lama (kontrol jangka panjang) bahkan dari kanker yang sangat lanjut, tetapi juga dapat menyebabkan hiperprogresi pada sekitar 3% hingga 29% orang tergantung pada jenisnya. perkembangan kanker yang mungkin terkait dengan kelangsungan hidup yang lebih rendah.
Kami akan melihat apa yang saat ini kami ketahui tentang hiperprogresi, bagaimana perbedaannya dengan pseudoprogresi, dan siapa yang mungkin lebih berisiko mengembangkan perkembangan cepat kanker ini pada obat imunoterapi.
Dasar
Obat imunoterapi telah menjadi pengubah permainan dalam pengobatan kanker bagi banyak orang. Beberapa orang menanggapi obat ini dengan sangat baik ("tanggapan super"), mencapai tanggapan yang tahan lama (efek pengobatan yang bertahan lama) dengan remisi sebagian atau seluruh tumor yang jika tidak akan berakibat fatal dengan cepat.
Namun, pada saat yang sama, sejumlah kecil orang mungkin mengalami efek paradoks (hiperprogresi kanker mereka) yang mengarah ke tingkat kelangsungan hidup yang lebih rendah dari yang diharapkan. Hiperprogresi pertama kali dilaporkan sebagai "kambuhnya penyakit" yang terjadi dengan Opdivo (nivolumab) pada tahun 2016.
Definisi
Tidak ada definisi hiperprogresi yang diterima secara universal saat ini. Untuk alasan ini, sulit juga untuk menentukan kejadian pasti dari fenomena tersebut karena ini dapat bervariasi dengan definisi yang digunakan. Definisi yang telah digunakan dalam penelitian meliputi:
- Waktu sampai kegagalan pengobatan (TTF) kurang dari 2 bulan
- Peningkatan beban tumor lebih dari 50% (peningkatan pertumbuhan dan / atau peningkatan metastasis) dibandingkan dengan pemindaian yang dilakukan sebelum memulai imunoterapi
- Perubahan tingkat pertumbuhan tumor lebih dari 50%
Perubahan laju pertumbuhan tumor mungkin paling akurat (kinetika pertumbuhan tumor), tetapi memerlukan melihat laju pertumbuhan sebelum imunoterapi dimulai dan membandingkannya dengan laju pertumbuhan (laju perkembangan) setelah pengobatan dimulai. Ketika pengobatan lain digunakan sebelum imunoterapi (ketika imunoterapi digunakan sebagai pengobatan lini kedua atau setelahnya), pemindaian mungkin tersedia untuk membuat perhitungan ini, tetapi bila obat imunoterapi digunakan lini pertama, perbandingan mungkin tidak dapat dilakukan.
Hiperprogresi juga dapat dicurigai berdasarkan gejala ketika perkembangan kanker yang tampak drastis dan cepat terlihat setelah obat imunoterapi dimulai.
Hyperprogressi vs Pseudoprogressi
Ketika peningkatan pertumbuhan tumor terlihat setelah imunoterapi dimulai, penting untuk mencoba membedakannya dari fenomena lain yang terkadang terlihat dengan obat ini: pseudoprogressi. Pseudoprogressi didefinisikan sebagai peningkatan awal ukuran tumor (atau jumlah metastasis) setelah imunoterapi dimulai, sebelum penurunan ukuran terlihat. Pseudoprogressi telah dilaporkan pada 0,6% hingga 5,8% orang tergantung pada penelitian dan jenis tumor.
Kanker dan Perawatan Di Mana Hiperprogresi Telah Dicatat
Hiperprogresi paling sering terlihat di antara orang-orang yang diobati dengan penghambat pos pemeriksaan. Ini termasuk obat-obatan yang menargetkan penghambat PD-1 (kematian sel terprogram), PD-L1 (ligan kematian sel terprogram) dan CTLA-4 (antigen 4 terkait limfosit-T sitotoksik). Contoh obat dalam kategori ini meliputi:
- Opdivo (nivolumab): PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): PD-1
- Libtayo (cemiplimab): PD-1
- Tecentriq (atezolizumab): PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): PD-L1
- Bavencio (avelumab): PD-L1
- Yervoy (ipilimumab): CTLA-4
Kanker di mana hiperprogresi pada obat-obatan ini telah dicatat meliputi:
- Kanker paru-paru non-sel kecil
- Melanoma
- Kanker usus besar
- Kanker kandung kemih
- Kanker kepala dan leher (karsinoma sel skuamosa)
- Kanker ovarium
- Limfoma
Insiden dan Dampak Hyperprogressi
Insiden hiperprogresi pada penghambat pos pemeriksaan bervariasi menurut jenis kanker dan pengukurannya (definisi mana yang digunakan). Secara keseluruhan, perkiraan frekuensinya berkisar antara 2,5% hingga 29,4%.
Sebuah studi tahun 2018 yang diterbitkan di JAMA melihat kejadian hiperprogresi pada orang dengan kanker paru-paru non-sel kecil lanjut. Dalam studi ini ditemukan bahwa 13,8% orang yang diobati dengan imunoterapi mengalami hiperprogresi vs 5,1% yang diobati dengan kemoterapi saja. Pseudoprogressi terlihat di 4,6%. Sejauh dampak hiperprogresi, fenomena tersebut dikaitkan dengan kelangsungan hidup yang lebih buruk; harapan hidup hanya 3,8 bulan pada mereka yang mengalami hiperprogresi dibandingkan dengan 6,2 bulan pada mereka yang tidak.
Informasi lebih lanjut mengenai kejadian hiperprogresi pada kanker paru bukan sel kecil dipresentasikan pada Konferensi Dunia 2019 tentang Kanker Paru di Barcelona. Dalam studi tersebut, para peneliti mengamati orang-orang yang diobati dengan penghambat checkpoint imun di pusat medis Italia antara 2013 dan 2019. Mereka membagi orang-orang yang menerima setidaknya satu rangkaian imunoterapi menjadi salah satu dari empat kategori:
- Responden (22,2%)
- Penyakit stabil sebagai respon terbaik (26,8%)
- Kemajuan sebagai respons terbaik (30,4%)
- Hyperprogession (20,6%)
Mereka kemudian mencari karakteristik yang dapat memprediksi orang mana yang akan mengalami hiperprogresi. Hasilnya sebagian besar tidak konsisten (mereka tidak dapat membuat prediksi berdasarkan luas dan lokasi penyakit, dll.) Tetapi tampaknya orang yang memiliki status kinerja yang lebih buruk (skor ECOG-PS lebih dari 1) lebih cenderung mengalami hiperprogresi.
Mekanisme Hyperprogressi
Beberapa teori telah diajukan untuk menjelaskan fenomena hiperprogresi, namun saat ini belum dipahami dengan baik. Beberapa peneliti telah mendalilkan bahwa mekanisme kekebalan mungkin mendasari tanggapan, dengan penghambat checkpoint secara paradoks memicu penekanan kekebalan daripada tanggapan kekebalan.
Direkomendasikan bahwa reseptor Fc (protein di permukaan sel kekebalan yang disebut makrofag yang mengikat antibodi) mungkin berperan. Sampel tumor dari orang-orang yang mengalami hiperprogresi ditemukan memiliki lebih banyak makrofag terkait tumor (makrofag adalah sel yang merupakan bagian dari sistem kekebalan yang ada di sekitar tumor atau "lingkungan mikro tumor"). Teorinya adalah bahwa penghambat checkpoint dapat mengikat reseptor Fc ini pada makrofag, entah bagaimana, menyebabkan mereka berperilaku dengan cara mendorong pertumbuhan tumor.
Meskipun demikian, mekanisme tepatnya masih belum diketahui, dan penelitian sedang berlangsung yang diharapkan akan memungkinkan para peneliti untuk memeriksa cara-cara untuk memprediksi kapan hiperprogresi dapat terjadi dan menemukan cara untuk mencegah fenomena tersebut.
Faktor risiko
Sayangnya, saat ini tidak ada tes sederhana (biomarker) untuk memprediksi pasien mana yang mungkin mengalami hiperprogresi, meskipun beberapa faktor risiko potensial telah dicatat. Beberapa penelitian menemukan hiperprogresi lebih sering terjadi pada orang yang memiliki beban tumor lebih tinggi (tumor lebih besar atau jumlah metastasis lebih banyak) tetapi yang lain tidak. Beberapa menganggapnya lebih umum pada orang dengan status kinerja yang buruk tetapi yang lain tidak. Dengan kanker kepala dan leher, tampaknya lebih sering terjadi pada orang tua (tetapi ini tidak terlihat dalam penelitian lain), serta orang yang kambuh di area yang sebelumnya dirawat dengan radiasi.
Tes untuk memprediksi siapa yang lebih mungkin merespons penghambat checkpoint (seperti level PD-L1) tampaknya tidak memiliki hubungan (saat ini) dengan hiperprogresi.
Perubahan Genetik Spesifik pada Sel Tumor
Orang yang memiliki tumor yang membawa perubahan genetik tertentu (perubahan seperti mutasi dan penataan ulang) tampaknya berisiko lebih besar mengalami hiperprogresi.
Orang yang memiliki tumor yang membawa mutasi EGFR mungkin lebih mungkin mengalami hiperprogresi dengan insiden 20% dalam satu penelitian. Risiko secara signifikan lebih tinggi pada orang yang memiliki amplifikasi MDM2 (50%) dan amplifikasi MDM4 (67%). Tumor dengan perubahan DNMT3A juga tampaknya meningkatkan risiko.
Pengujian untuk perubahan genom seperti penghambat EGFR saat ini direkomendasikan untuk semua orang dengan kanker paru-paru non-sel kecil, terutama adenokarsinoma paru, tetapi tidak dilakukan secara rutin untuk semua orang yang memiliki tumor yang diobati dengan imunoterapi dan, oleh karena itu, ada banyak hal yang harus dipelajari . Penggunaan tes yang lebih luas seperti pengurutan generasi berikutnya (tes yang menyaring sejumlah besar kemungkinan perubahan genetik pada tumor) dapat membantu menentukan ini serta faktor risiko genetik lainnya di masa depan.
Diagnosa
Diagnosis hiperprogresi bisa menjadi tantangan. Karena penghambat pos pemeriksaan terkadang dapat menghasilkan respons yang tahan lama, penting untuk tidak langsung ke diagnosis dan menghentikan pengobatan terlalu cepat. Pada saat yang sama, karena hiperprogresi dikaitkan dengan kelangsungan hidup yang lebih rendah, penting untuk menangkapnya secepat mungkin. Hiperprogresi dapat dicurigai baik ketika tumor tampak meningkat pada studi pencitraan atau jika seseorang mengalami gejala yang memburuk secara signifikan.
Kapan Itu Terjadi?
Hiperprogresi dapat terjadi dengan cepat dan telah didokumentasikan hanya dalam dua hari setelah dosis imunoterapi diberikan. Laporan kasus tahun 2019 mencatat seorang pasien dengan kanker paru-paru yang memiliki tumor paru-paru bertambah besar ukurannya dari 40 milimeter menjadi 57 milimeter dua hari setelah menerima Keytruda.
Temuan Biopsi
Biopsi tumor yang tampak hiperprogresif dapat membantu membedakan pseudoprogressi dari hiperprogresi, tetapi bersifat invasif. Oleh karena itu, penilaian klinis paling sering digunakan dalam membuat diagnosis.
Pilihan untuk menggunakan sampel biopsi cair (tes darah untuk mencari DNA tumor yang bersirkulasi bebas sel) telah ditingkatkan, meskipun hal ini masih belum dipahami dengan baik. Meskipun telah diprediksi bahwa DNA bebas sel akan berkurang jika merupakan pseudoprogressi dan meningkat jika merupakan hiperprogresi, uji klinis diperlukan untuk menjawab pertanyaan ini.
Gejala vs. Studi Pencitraan
Evaluasi kesehatan dan gejala umum seseorang sangat penting dalam membuat diagnosis hiperprogresi.
Jika terjadi peningkatan ukuran tumor (dan / atau peningkatan metastasis) pada tes pencitraan, hal ini perlu dikorelasikan dengan gejala klinis. Jika gejala memburuk (misalnya, nyeri meningkat, kesehatan umum menurun, dll.), Obat imunoterapi mungkin perlu dihentikan segera. Namun, jika orang tampak stabil atau membaik sehubungan dengan gejala, imunoterapi mungkin sering dilanjutkan dengan hati-hati dengan kunjungan yang sering untuk memantau gejala dan scan.
Jika gejalanya memburuk, tes pencitraan perlu segera dilakukan. Peningkatan ukuran tumor dapat mengindikasikan hiperprogresi. Bahkan jika pemindaian normal, evaluasi penyebab lain yang memburuk (seperti efek samping obat imunoterapi) perlu dipertimbangkan.
Tentu saja, setiap orang berbeda, dan keputusan apa pun tentang melanjutkan atau menghentikan imunoterapi akan memerlukan pengamatan pada situasi spesifik individu.
Perbedaan diagnosa
Pseudoprogressi dan penyakit paru interstitial (komplikasi potensial dari imunoterapi) mungkin tampak mirip dengan hiperprogresi sejak dini, dan perlu dipertimbangkan dalam diagnosis banding.
Manajemen dan Perawatan
Jika diduga kuat terjadi hiperprogresi, imunoterapi harus segera dihentikan. Namun, langkah selanjutnya tidak didefinisikan dengan baik karena fononen relatif baru. Selain itu, setelah terjadinya hiperprogresi, banyak orang yang sakit parah dan mungkin tidak dapat mentolerir terapi tambahan dengan baik. Secara umum, penggunaan obat kemoterapi segera (seperti Taxol (paclitaxel)) yang mempengaruhi siklus sel mungkin merupakan langkah selanjutnya bagi mereka yang dapat mentolerir pengobatan lebih lanjut.
Prognosa
Seperti dicatat sebelumnya, hiperprogresi tidak hanya melibatkan pertumbuhan tumor yang lebih cepat tetapi juga tingkat kelangsungan hidup yang lebih rendah daripada yang diharapkan (setidaknya dalam satu penelitian).
Pencegahan
Saat ini, sulit untuk memprediksi siapa yang akan mengembangkan hiperprogresif pada obat imunoterapi, dan oleh karena itu, kapan harus mempertanyakan penggunaan obat-obat ini. Juga tidak diketahui apakah ada cara lain untuk menurunkan risiko. Ada beberapa kekhawatiran tentang peningkatan laju hiperprogresi pada orang yang mengalami mutasi EGFR, tetapi kebanyakan peneliti tidak percaya ini adalah alasan untuk menghindari obat sama sekali. Sebaliknya, kemungkinan bahwa penggunaan obat-obatan ini dapat menghasilkan respons yang tahan lama (dan meningkatkan harapan hidup) masih perlu dipertimbangkan.
Sebuah Kata Dari Sangat Baik
Hiperprogresi adalah kejadian yang menantang yang menjadi perhatian yang lebih besar dengan penggunaan obat imunoterapi untuk kanker secara luas. Di satu sisi, segera hentikan checkpoint inhibitor jika hiperprogresi terjadi dalam kondisi kritis karena kondisi tersebut dapat mengurangi kelangsungan hidup, tetapi penting untuk tidak membuang bayi pepatah dengan air mandi; jika itu adalah pseudoprogressi dan bukan hiperprogresi, menghentikan obat dapat mengakibatkan penghentian terapi yang berpotensi menyelamatkan nyawa.
Karena tidak ada tes diagnostik sederhana yang dapat membedakan hiperprogresi dari pseudoprogresi atau efek samping lain dari obat imunoterapi saat ini, diperlukan penilaian klinis yang cermat dan individual.
Penilaian klinis yang sama ini diperlukan saat memutuskan apakah akan menggunakan obat imunoterapi atau tidak pada mereka yang mungkin berisiko lebih besar; seperti mereka yang memiliki tumor dengan mutasi EGFR atau perubahan MDM2 / MDM4. Pemahaman yang lebih baik tentang kejadian hiperprogresi vs. kejadian respons yang tahan lama pada orang yang menyimpan perubahan ini dapat membuat hal ini lebih jelas di masa mendatang.
Dalam waktu dekat kita mungkin akan tahu lebih banyak. Evaluasi biopsi cair serta biopsi tumor yang diambil selama hiperprogresi akan membantu peneliti lebih memahami mekanisme yang mendasari. Penelitian lebih lanjut diharapkan juga akan membantu dokter memprediksi dengan lebih baik siapa yang mungkin atau mungkin tidak mengembangkan komplikasi serius pengobatan kanker ini. Ada juga anggapan bahwa obat untuk melawan hiperprogresi (seperti penghambat MDM2) dapat menjadi pilihan di masa depan.