Isi
- Mengapa Risiko Kanker Lebih Tinggi?
- Seberapa Tinggi Risikonya?
- Apa yang terlibat dalam Core Cancer?
- Bagaimana Sindrom Li-Fraumeni Didefinisikan?
- Manajemen Kanker
- Skrining dan Surveilans
- Mengatasi Risiko Kanker Payudara
- Mengatasi Risiko Kanker Lainnya
- Bentuk Penapisan dan Pengawasan Lainnya
Sindrom ini pertama kali dikenali di beberapa keluarga yang mengembangkan berbagai jenis kanker, terutama sarkoma, di awal kehidupan. Selain itu, anggota keluarga tampaknya lebih mungkin mengembangkan berbagai jenis kanker baru dan berbeda selama seumur hidup. Frederick Li dan Joseph Fraumeni, Jr, adalah dokter yang pertama kali melaporkan temuan ini pada tahun 1969, dan begitulah LFS mendapatkan namanya.
Mengapa Risiko Kanker Lebih Tinggi?
Orang dengan sindrom Li-Fraumeni memiliki risiko lebih tinggi terkena kanker karena mereka mewarisi apa yang dikenal sebagai mutasi germline pada gen penting yang disebut TP53.
Mutasi germline adalah perubahan genetik yang terjadi pada garis germinal orang tua individu yang terkena-yaitu, mutasi yang awalnya terjadi pada sel di ovarium atau testis yang menghasilkan sel telur dan sperma. Mutasi pada sel-sel ini adalah satu-satunya jenis mutasi yang dapat diturunkan langsung ke keturunannya pada saat pembuahan ketika sel telur dan sperma bertemu untuk membentuk zigot. Jadi, mutasi germline akan mempengaruhi setiap sel dalam tubuh keturunan baru; sebaliknya, mutasi somatik berkembang di suatu tempat pada individu di beberapa titik setelah konsepsi, atau jauh, jauh kemudian, dan mereka mempengaruhi sejumlah variabel sel dalam tubuh.
Mutasi germline utama dalam keluarga dengan LFS adalah yang memengaruhi fungsi gen TP53. Dalam dunia penelitian kanker, gen TP53 sangat penting sehingga disebut sebagai "penjaga genom".
TP53 adalah gen penekan tumor, yaitu gen yang melindungi sel dari satu langkah menuju kanker. Saat gen ini bermutasi sedemikian rupa sehingga tidak berfungsi sebagaimana mestinya, atau agar fungsinya sangat berkurang, sel dapat berkembang menjadi kanker, seringkali dalam kombinasi dengan perubahan genetik lainnya. MengujiTP53 mutasi germline pertama kali dikembangkan pada tahun 1990 ketika hubungan antara p53 dan LFS dikonfirmasi. Sejak itu, hampir 250 mutasi di seluruhTP53 gen telah terdeteksi.
Mutasi pada gen lain, hCHK2, juga telah dikaitkan dengan LFS, namun signifikansinya tidak jelas. Gen hCHK2 adalah gen penekan tumor yang diaktifkan sebagai respons terhadap kerusakan DNA. Hanya sejumlah kecil keluarga yang membawa mutasi ini, dan mereka yang terkena dampak memiliki kisaran keganasan yang serupa dengan yang memiliki mutasi TP53.
Seberapa Tinggi Risikonya?
Diperkirakan bahwa, secara keseluruhan, orang dengan LFS memiliki peluang 50% untuk mengembangkan kanker pada usia 40 dan hingga 90% pada usia 60.Jika Anda menderita LFS, risiko individu Anda sebagian bergantung pada apakah Anda laki-laki atau perempuan, dengan perempuan umumnya memiliki risiko lebih tinggi daripada laki-laki.
Jika Anda melihat risiko seumur hidup kanker pada pria dan wanita dengan LFS pada usia 50, maka risiko terkena kanker adalah sebagai berikut: 93% untuk wanita dan 68% untuk pria. Jika mereka mengembangkan kanker, wanita juga cenderung mengembangkan kanker tersebut pada usia yang lebih dini: rata-rata 29 tahun, dibandingkan dengan usia 40 tahun pada pria.
Risiko yang lebih tinggi pada wanita terutama disebabkan oleh kanker payudara yang menyerang sejak dini, menurut penelitian oleh Mai dan rekan. Para peneliti ini juga menemukan bahwa, di antara wanita yang dites positif mengalami mutasi TP53, kanker payudara sejauh ini merupakan keganasan yang paling umum. Insiden kanker payudara kumulatif adalah sekitar 85% pada usia 60. Dalam studi yang sama, risiko kanker payudara meningkat secara signifikan selama wanita berusia 20-an, yang menegaskan bahwa skrining kanker payudara yang dimulai pada usia 20 tahun adalah praktik yang baik pada wanita dengan LFS.
Tingkat risiko mutasi TP53 ini sebanding dengan yang terlihat pada wanita dengan mutasi germline di BRCA1 dan BRCA2 - gen ini menjadi terkenal dengan laporan populer tentang pengujian genetik mutasi BRCA1 / 2 dan mastektomi preventif (oleh selebriti seperti Angelina Jolie).
Apa yang terlibat dalam Core Cancer?
Setiap kanker dapat berkembang pada individu mana saja kapan saja. Namun, orang dengan LFS diketahui memiliki diagnosis kanker dini dan risiko seumur hidup yang tinggi dari beberapa jenis kanker "inti", termasuk yang berikut ini:
- Osteosarcoma-jenis kanker paling umum yang dimulai di tulang
- Sarkoma jaringan lunak-Jenis kanker yang berkembang dari jaringan tertentu, seperti lemak, otot, saraf, jaringan fibrosa, pembuluh darah, atau jaringan kulit dalam
- Kanker payudara awal
- Tumor otak
- Leukemia-kanker sel pembentuk darah
- Karsinoma kortikal adrenal-Kanker korteks adrenal, yang merupakan lapisan luar dari kelenjar adrenal. Kelenjar adrenal terletak di atas ginjal dan memainkan peran penting dalam berbagai fungsi hormonal.
Dalam studi tahun 1997 oleh Kleihues, sarkoma yang paling sering diidentifikasi pada LFS adalah osteosarkoma, sesuai dengan 12,6% kasus, diikuti oleh tumor otak (12%) dan sarkoma jaringan lunak (11,6%). Dari sarkoma jaringan lunak, rhabdomyosarcomas (RMS) adalah yang paling sering diidentifikasi. Sarkoma lain yang lebih jarang dilaporkan termasuk fibrosarkoma (yang tidak lagi dianggap sebagai entitas yang sebenarnya), fibroksantoma atipikal, leiomiosarkoma, liposarkoma orbita, sarkoma sel spindel, dan sarkoma pleomorfik yang tidak berdiferensiasi. Neoplasma hematologi, atau kanker darah (seperti leukemia limfoblastik akut dan limfoma Hodgkin) dan karsinoma adrenokortikal terjadi pada frekuensi masing-masing 4,2 dan 3,6%.
Karena lebih banyak keluarga dengan mutasi genetik yang khas dari LFS telah diidentifikasi, lebih banyak kanker yang terlibat.
Spektrum kanker LFS telah berkembang mencakup melanoma, paru-paru, saluran pencernaan, tiroid, ovarium, dan kanker lainnya.
Berdasarkan penilaian tradisional, risiko terkena sarkoma jaringan lunak dan kanker otak tampaknya paling besar pada masa kanak-kanak, sementara risiko osteosarkoma mungkin paling tinggi selama masa remaja, dan risiko kanker payudara wanita meningkat secara signifikan sekitar usia 20 tahun dan berlanjut hingga usia lebih tua. masa dewasa. Statistik ini dapat berubah, bagaimanapun, karena praktik pengujian untuk gen-gen predisposisi kanker telah berkembang.
Bagaimana Sindrom Li-Fraumeni Didefinisikan?
Ada kriteria dan definisi berbeda untuk sindrom ini. Beberapa lebih inklusif dari yang lain. LFS klasik adalah definisi yang paling ketat, karena memerlukan diagnosis sarkoma sebelum usia 45 tahun, sedangkan definisi berikutnya seperti kriteria Chompret mencoba melipatgandakan pengetahuan ilmiah yang berkembang tentang jenis tumor dan tentang usia saat diagnosis.
Kriteria LFS klasik:
- Anda didiagnosis menderita sarkoma (jenis kanker yang meliputi sel otot / rangka / sendi / asal lemak) sebelum usia 45 tahun dan
- Kerabat tingkat pertama (orang tua, saudara kandung atau anak) dengan kanker apa pun yang didiagnosis sebelum usia 45 tahun dan
- Kerabat tingkat pertama atau kedua lainnya (termasuk bibi, paman, dan lainnya) dengan kanker apa pun yang didiagnosis sebelum usia 45 tahun atau sarkoma yang didiagnosis pada usia berapa pun.
Kriteria Li-Fraumeni-like (LFL):
- Kriteria LFL memberikan jaring yang lebih luas untuk memasukkan jenis kanker lainnya dan menyertakan beberapa kerabat yang didiagnosis setelah usia 45, dan ada dua definisi berbeda yang digunakan:
- Definisi Birch: Anda didiagnosis menderita kanker atau sarkoma masa kanak-kanak, tumor otak, atau karsinoma adrenokortikal yang didiagnosis sebelum usia 45 tahun dan kerabat tingkat pertama atau kedua dengan kanker Li-Fraumeni tipikal (sarkoma, kanker payudara, tumor otak, karsinoma adrenokortikal, atau leukemia) pada usia berapa pun dan kerabat tingkat pertama atau kedua dengan kanker apa pun sebelum usia 60 tahun.
- Definisi belut: Anda memiliki 2 kerabat tingkat satu atau dua dengan keganasan terkait Li-Fraumeni (sarkoma, kanker payudara, tumor otak, leukemia, tumor adrenokortikal, melanoma, kanker prostat, kanker pankreas) pada usia berapa pun.
Kriteria Chompret:
- Anda memiliki tumor yang termasuk dalam spektrum tumor Li-Fraumeni (sarkoma jaringan lunak, osteosarkoma, kanker payudara premenopause, tumor otak, karsinoma adrenokortikal, leukemia, atau kanker paru-paru bronchoalveolar) sebelum usia 46 tahundansetidaknya satu kerabat tingkat pertama atau kedua dengan tumor Li-Fraumeni (kecuali kanker payudara, jika Anda menderita kanker payudara) sebelum usia 56 tahun atau dengan banyak tumoratau
- Anda memiliki banyak tumor (kecuali beberapa tumor payudara), 2 di antaranya termasuk dalam spektrum tumor Li-Fraumeni dan yang pertama terjadi sebelum usia 46 tahunatau
- Anda didiagnosis dengan karsinoma adrenokortikal atau tumor pleksus koroid, terlepas dari riwayat keluarga.
Menurut tinjauan LFS oleh Schneider dan rekan, setidaknya 70% individu yang didiagnosis secara klinis (yaitu, menggunakan definisi seperti di atas) memiliki mutasi germline berbahaya yang dapat diidentifikasi pada gen penekan tumor TP53.
Manajemen Kanker
Jika seseorang dengan LFS mengembangkan kanker, perawatan kanker rutin dianjurkan, dengan pengecualian kanker payudara, di mana mastektomi, daripada lumpektomi, disarankan untuk mengurangi risiko kanker payudara kedua dan juga untuk menghindari terapi radiasi.
Mereka yang menderita LFS disarankan untuk menghindari terapi radiasi jika memungkinkan untuk membatasi risiko keganasan akibat radiasi sekunder. Namun, jika radiasi dianggap perlu secara medis untuk meningkatkan kemungkinan bertahan hidup dari keganasan tertentu, radiasi dapat digunakan sesuai kebijaksanaan dokter dan pasien yang merawat.
Skrining dan Surveilans
Ada seruan yang berkembang bagi para ahli untuk membentuk konsensus tentang bagaimana keluarga dengan FLS harus disaring dan dirawat. Sayangnya, sementara sains berkembang pesat, belum ada konsensus seperti itu di semua bidang.
Frekuensi berbahaya TP53 mutasi pada populasi umum tidak diketahui, dan frekuensi sebenarnya dari FLS tidak diketahui. Perkiraan bervariasi antara 1 dalam 5.000 dan 1 dalam 20.000. Dengan semakin banyaknya keluarga yang menjalani tes TP53, prevalensi sebenarnya dari LFS mungkin menjadi lebih jelas.
Mengatasi Risiko Kanker Payudara
Di Amerika Serikat, pedoman National Comprehensive Cancer Network (NCCN) merekomendasikan MRI payudara tahunan untuk usia 20–29 tahun dan MRI tahunan serta mamografi dari 30 hingga 75 tahun. Di Australia, pedoman nasional merekomendasikan bahwa mastektomi bilateral harus ditawarkan, jika tidak MRI payudara tahunan direkomendasikan dari 20 sampai 50 tahun. Schon dan rekannya merekomendasikan bahwa pilihan untuk mastektomi bilateral yang mengurangi risiko atau skrining payudara harus dipertimbangkan pada wanita tanpa kanker dengan mutasi padaTP53 gen.
Rekomendasi NCCN
Berdasarkan temuan bahwa risiko kanker payudara meningkat secara signifikan setelah dekade kedua, rekomendasi termasuk bahwa mastektomi bilateral harus dipertimbangkan mulai usia 20. Risiko kanker payudara tahunan memuncak pada sekitar usia 40-45 tahun dan kemudian menurun, sehingga mastektomi bilateral kurang menguntungkan bagi wanita di atas 60 tahun.
- Kesadaran payudara, dimulai pada usia 18 tahun, dengan pemeriksaan payudara mandiri secara berkala dan konsisten.
- Pemeriksaan payudara klinis, setiap 6-12 bulan, dimulai pada usia 20
- Usia 20-29 tahun, pemeriksaan MRI payudara tahunan dengan kontras
- Usia 30-75 tahun, skrining MRI payudara tahunan dengan kontras dan mammogram dengan pertimbangan Tomosintesis
- Umur> 75 tahun, pengelolaan harus dipertimbangkan secara individual.
- Untuk wanita dengan mutasi TP53 yang dirawat karena kanker payudara, dan yang belum menjalani mastektomi bilateral, skrining dengan MRI payudara tahunan dan mammogram harus dilanjutkan seperti dijelaskan di atas.
- Ketika opsi mastektomi pengurangan risiko dibahas, harus ada nasihat mengenai tingkat perlindungan, tingkat risiko kanker spesifik usia, pilihan rekonstruksi, dan risiko persaingan dari kanker lain. Aspek psikososial, sosial, dan kualitas hidup dari mastektomi yang mengurangi risiko harus dimasukkan dalam diskusi semacam itu.
Mengatasi Risiko Kanker Lainnya
Rekomendasi NCCN
- Pemeriksaan fisik yang komprehensif termasuk pemeriksaan neurologis dengan indeks kecurigaan tinggi untuk kanker langka dan keganasan kedua pada penderita kanker setiap 6-12 bulan.
- Kolonoskopi dan endoskopi atas setiap 2–5 tahun dimulai pada usia 25 tahun atau 5 tahun sebelum kanker usus besar paling awal diketahui dalam keluarga (mana saja yang lebih dulu).
- Pemeriksaan dermatologis tahunan mulai usia 18 tahun.
- MRI seluruh tubuh tahunan
- MRI otak tahunan dapat dilakukan sebagai bagian dari MRI seluruh tubuh atau sebagai pemeriksaan terpisah.
Bentuk Penapisan dan Pengawasan Lainnya
Ada uji coba pindaian tomografi emisi positron (FDG-PET) / CT pada orang dewasa dengan LFS yang mendeteksi tumor pada tiga dari 15 orang. Pemindaian PET-CT ini, meskipun bagus untuk menemukan tumor tertentu, juga meningkatkan paparan radiasi setiap kali dilakukan, sehingga metode pemindaian ini dihentikan dan telah dialihkan ke MRI seluruh tubuh untuk orang dewasa denganTP53 varian berbahaya.
Beberapa kelompok penelitian telah mulai menggunakan program skrining intensif termasuk MRI seluruh tubuh cepat, MRI otak, pemeriksaan USG perut, dan tes laboratorium fungsi kortikal adrenal. Program surveilans semacam ini dapat meningkatkan kelangsungan hidup orang dengan LFS dengan mendeteksi tumor sebelum ada gejala apapun, tetapi lebih banyak penelitian diperlukan untuk menunjukkan bahwa rezim semacam ini berhasil pada orang dewasa dan anak-anak dengan LFS.
Individu dengan LFS telah ditanyai tentang sikap mereka terhadap surveilans kanker, dan sebagian besar tampaknya percaya pada nilai surveilans untuk mendeteksi tumor pada tahap awal. Mereka juga melaporkan rasa kontrol dan keamanan yang terkait dengan partisipasi dalam program pengawasan rutin
Menguji Anak untuk Mutasi TP53
Dimungkinkan untuk menguji anak-anak dan remaja untuk mengetahui mutasi ciri LFS, tetapi kekhawatiran telah dikemukakan tentang potensi risiko, manfaat, dan keterbatasan melakukannya, termasuk kurangnya strategi pengawasan atau pencegahan yang terbukti, dan kekhawatiran tentang stigmatisasi dan diskriminasi.
Direkomendasikan untuk menguji individu yang berusia di bawah 18 tahunTP53 varian patogenik dilakukan dalam program yang menyediakan informasi dan konseling pra-tes dan pasca-tes.
- Bagikan
- Balik
- Surel
- Teks